藥物警戒活動是指對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動【1】。持續有效的藥物警戒活動，是保障藥品生命周期可持續的堅實后盾。

本文通過實際案例，解析“藥物警戒如何通過風險控制實現對藥品的保駕護航”，旨在拋磚引玉，供同行借鑒參考。

一、識別風險

正確識別風險發生的影響因素，是制定風險控制措施的前提。以下列舉了一些常見的影響因素及實際案例，供讀者參考。

1、 超適應癥用藥  

超適應癥用藥可能導致與藥品的藥理作用不符，從而產生非預期的有害反應。

以注射用單磷酸阿糖腺苷為例，該品種在我國批準的適應癥為“用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細胞病毒感染”，但在監測數據中發現，該品種存在嚴重的超適應癥用藥現象，約占不良反應總報告數的79.98%【2】 ，超適應癥用藥導致了不良反應的增加。

2、 超劑量用藥  

對乙酰氨基酚作為解熱鎮痛的代表性藥物，截止目前，已有超過475種不同的對乙酰氨基酚產品被許可上市，且其中絕大多數為非處方藥【3】，然而，過量的對乙酰氨基酚（即超過標簽的規定用量），可造成嚴重肝損害，包括急性肝衰竭。

3、 聯合用藥  

聯合用藥可能導致藥物相互作用，即同時或連續使用兩種或多種藥物時，其中一種藥物能夠影響另一種藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥動學過程，或者影響藥物在體內的藥理作用，從而改變其藥效和藥物毒性的現象。藥物相互作用的發生可能導致藥物的療效增強或減弱，甚至引發不良反應，對臨床用藥安全造成威脅。

2016年8月31日,美國食品藥品監督管理局（FDA）評估發現，阿片類藥物與苯二氮卓類或其他抑制中樞神經系統（CNS）的藥物聯合使用會導致嚴重的副作用，包括呼吸減慢或呼吸困難，甚至死亡【4】。

4、 特殊人群用藥  

由于個體差異，同一藥物以同一劑量給予不同的人群時，其產生的結果有時是完全不一樣。特殊人群主要包括老年人、兒童、妊娠期和哺乳期婦女及肝、腎功能不全者等患者，這部分人群由于其自身的生理、病理變化往往會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，同時也影響藥物的效應和不良反應。

以可待因為例，該藥品經肝臟轉化為嗎啡，有些患者是超快速代謝者，這意味著他們可以更迅速和完全地將可待因轉化為嗎啡，在攝入含可待因藥品后，他們的血液中更可能含有大于預期量的嗎啡，因此會更加危險。2015年，加拿大衛生部發布建議“進一步限制可待因在兒童和青少年中的使用”【4】。

5、 配伍禁忌  

配伍禁忌指的是兩種或兩種以上藥物混合使用，發生體外的相互作用，如出現渾濁、產生氣體、變色等外觀異常現象，導致藥物的治療作用減弱、或是副作用或毒性增強，引起不良反應，甚至死亡。

2015年4月10日，加拿大衛生部發布信息，警示10%氨基酸注射液與微量元素的配伍問題。由于微量元素與半胱氨酸之間疑似會發生相互作用，因此可能形成沉淀。該沉淀物可導致半胱氨酸或微量元素不足，從而引起嚴重的健康問題，而輸注沉淀物質可伴有嚴重不良反應【5】。

二、制定風險控制措施，為藥品保駕護航

藥物警戒風險控制措施需因地制宜，而非一成不變的處理問題。企業應當根據風險發生的影響因素，制定合理的風險控制措施。

常規風險控制措施包括修訂藥品說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。特殊風險控制措施包括開展醫務人員和患者的溝通和教育、藥品使用環節的限制、患者登記等【1】。

下表展示了部分風險影響因素及風險控制措施的建議：

三、跟蹤風險控制措施的有效性

藥物警戒風險控制措施不僅要做，還要做到位，即：需跟蹤檢查風險控制措施執行的有效性，若不能達到預期，需及時作出調整或者提出新的限制性措施。只有切實能通過風險控制手段降低用藥風險，才能實現藥品生命周期的延續。

當缺乏可行的且可以充分保護患者的措施時，藥品的風險將大于獲益，藥品也必將面臨終結。

2022年5月24日,歐盟委員會發布一項法律決定：羥乙基淀粉（HES）注射液由于不能實現有效的特殊人群管控，確認暫停其上市許可，考慮公共健康需求，個別歐盟成員國可延期保留HES注射液銷售最長不超過18個月，并遵循風險最小化措施【6】。 

HES注射液并非沒有進行風險控制，而是缺乏有效的風險控制。

2013年，EMA在兩個獨立的審查程序中對HES注射液的安全性進行了評估，并當即制定了一系列限制和措施（加入了禁忌癥和警告）；2018年，又對HES注射液采取了進一步措施（限制在官方認可的醫院使用，對醫務人員進行相應的培訓）。但最新的藥品使用研究表明：HES注射液的使用仍超出了藥品說明書范圍，特定患者群體仍面臨嚴重風險。2022年，此品種最終走向終結。

綜上，有效的風險控制措施才能實現對藥品生命周期的保駕護航。

參考文獻：

【1】《藥物警戒質量管理規范》

【2】藥品不良反應信息通報（第70期）

【3】藥物警戒快訊，2015年第10期

【4】藥物警戒快訊，2016年第9期

【5】藥物警戒快訊，2015年第6期

【6】藥物警戒快訊，2022年第6期