本文根據藥品審評中心化藥藥學一部王亞敏老師，在6月23日中國新藥雜志主辦的《2018中國創新藥高峰論壇》上的演講報告“創新藥藥學審評技術要求”整理而成。

新藥藥學審評的基本考慮

新藥藥學研究隨著研究進展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。提供的藥學研究資料要根據藥物自身的特性、給藥途徑、IND試驗是否涉及特殊人群，以及臨床研究階段的不同，提供不一樣的研究信息。

IND藥學研究信息應重點關注臨床試驗中和受試者安全性相關的部分，這是審評最基本的考慮點。比如IND臨床批件會提到“臨床試驗樣品的雜質水平不得超出臨床前動物安全性試驗所支持的雜質水平”，這體現了保護受試者安全性的基本考慮。

對于注射給藥、眼用或吸入的藥品，若為無菌狀態，其IND申請可能比口服藥品要提供更多的關于無菌生產保證方面的說明。對于應用新技術或復雜技術（發酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些藥械組合產品的IND，要比簡單的化學藥提供更多藥學方面的信息。Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進展獲得的藥學信息也逐漸豐富，所需提供的藥學研究信息的廣度和深度會比申報I期的時候要求更多。

新藥藥學審評的技術要求

總局在今年1月份發布了《新藥I期臨床試驗申請技術指南》。該指南主要參考FDA 1995年和2017年發布的IND Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC的技術要求，更多的參考了2017年的技術指南?？偩纸衲?月份發布了《創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南》。對進入Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息的一般要求給了明確的技術性文件，也主要參考了FDA 2003年發布針對Ⅱ期、Ⅲ期和2017年發布的IND CMC文件的一些技術要求。

《創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南》的主要作用是：

1）對于研究者，明確新藥進行Ⅲ期臨床試驗時其CMC方面應做到什么深度，該文件可以提供一個比較可靠的參考。

2）Ⅱ期進入Ⅲ期臨床試驗，不僅是臨床專業，也是藥學專業非常重要的溝通、交流和風險控制的節點。在此節點，藥學部分會要求跟審評人開溝通交流會，討論Ⅲ期臨床的很多關鍵問題。此時申請人也應對照Ⅲ期臨床藥學研究信息指南，看自己的研究是否做好進入Ⅲ期臨床的CMC準備。

新藥I期臨床試驗申請CMC的要求

《新藥I期臨床試驗申請技術指南》中，對工藝或質量控制的要求根據臨床階段的不同做不同的要求。

■原料工藝或質量控制

在原料工藝方面，Ⅰ期不需要提供和Ⅲ期一樣或NDA一樣詳細的根據，只需把制備工藝的流程圖和使用催化劑等工藝的資料。對于采用發酵工藝、提取工藝制備以及多肽、小分子核酸藥物等，需提供更多的制備工藝信息。分析方法在保密期的時候，不需提交全面完整的分析方法驗證資料，但至少應提供方法的專屬性、靈敏度等關鍵驗證信息。上人體試驗前，質量控制的研究還應要完成遺傳毒性雜質的研究評估和控制，這點與FDA CMC審評要求接軌。

■穩定性數據

穩定性數據應遞交代表性樣品（如動物藥理毒理學研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品）的初步數據及其他支持性穩定性研究數據。即不一定要提供三批樣品，可以提供目前有限批次的穩定性樣品的數據，加上支持性研究數據。對于制劑，可能不同規格、不同處方，甚至不同工藝，但是這些數據只要能夠支持研究數據，都可以作為支持性數據來提交。

■制劑

Ⅰ期的制劑工藝不需要提供非常詳細的工藝信息，質量控制標準的項目以及方法驗證也不需要提交全面完整的驗證資料，但是須要提供方法的專屬性、靈敏度等關鍵的和必要的驗證信息。

對于制劑，尤其創新藥，為了提高生物用度或者給藥途徑的需要，會使用新的在國內外尚未使用過的新輔料，此時應進行關聯申報，或者把制劑研究的資料放到制劑申報資料里一塊提交，而不能只提交輔料的標準。這是從安全性角度去考慮的。

制劑申報I期的質量控制里有一個特別重要的問題，動物研究用樣品往往是拿原料藥簡單做了一個研磨，制劑工藝開發后會存在動物安全性研究樣品的暴露和制劑經過微粉化和制劑工藝改進之后暴露存在體內不一致的風險。此時需對這種不一致可能對臨床安全性造成的影響作一個說明。

制劑和原料藥一樣，提供代表性樣品的初步數據及其他支持性穩定性研究資料，穩定性數據應能支持制劑的理化參數在臨床研究期間符合要求。

■其他

申報Ⅰ期臨床，申報資料應該以紙質和電子方式提交，格式和內容可以參考ICH的CTD格式提交。還要求申請人在提交Ⅰ期CTD資料的時候，同時提交一份化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表，目的是為了方便審評，同時便于將來可以更好管理和比較創新藥在十年過程中CMC的變化。

IND臨床試驗中的CMC要求

INDⅠ期臨床申請批準之后，Ⅰ期到Ⅲ期會發生各種各樣的變更，最多的是劑型、規格、生產工藝等的改變，此時的風險和變更的管理怎么來做，IND試驗中CMC要求如下：

在開展Ⅲ期臨床前，要求申請人與CDE進行溝通交流。對于一些特殊的品種，比如合成多肽或者小分子核酸，在批準IND時已跟申請人就Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的藥學部分該做的相關工作，召開藥學研究溝通會，并形成一個會議紀要，雙方都簽字認可。在IND期間，申請人就可按照雙方形成的會議紀要在相關的時間點完成藥學研究工作。

對于IND臨床試驗特別重要的一點是，臨床試驗的藥物應該在符合GMP要求的車間制備。審核查驗中心正在起草臨床試驗用藥物的生產質量管理規范。

新藥臨床試驗期間的變更

如在IND期間發生重大的藥學變更，申請人應及時將變更的情況報送審評機構。FDA 2003年發布的Ⅱ、Ⅲ期CMC的要求指出，對創新藥進入Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗期間，重大藥學變更分為兩類，一類按照年度報告提交即可，另外一類是歸屬為信息變更，包括變更原料藥的無菌工藝、變更制劑的生產工藝等，在FDA的指導原則里都屬于信息變更的范圍，都需要向FDA提交相關信息變更申請。國內注冊申請人可以參考FDA指導原則，判斷哪些是屬于重大變更。目前藥審中心和專家正在起草新藥臨床試驗期間藥學變更的指導原則。

新藥Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南

申報Ⅲ期要求提供更詳細的原料工藝描述，包括批量、參數或控制，以及起始物料的合理性和控制的很多問題；關鍵步驟的中間體控制；提供分析方法的總結驗證結果；提供支持Ⅲ期臨床試驗周期的穩定性研究結果，也可以是支持性的研究結果和實際完成的試驗結果共同提交。

制劑申報Ⅲ期時，如果可能發生相互作用，比如眼用、吸入或者注射劑里含有脂類、表面活性劑以及脂質體特殊材料的，為保證受試者的安全性，需在申報Ⅲ期時一并提供必要的相容性研究信息。

CDE也特別關注申報Ⅲ期樣品的生產商，會將其跟將來申報上市NDA時的生產商的質量做橋接。申報Ⅲ期不需要提供工藝驗證，但如果是非常規工藝，或者制劑為特殊制劑如脂質體或是微球，需要提供足夠信息保證工藝是穩定的，這時需要資料或者研究來評估工藝Ⅲ期和NDA時都是相對穩定和可控的。

從2月1日起，化學藥品注冊分類1的注冊申請申報NDA時適用ICH的M4，可按照M4的格式申報。

申報NDA時，藥學審評最關注的問題是關鍵的臨床批次。主要指關鍵的Ⅲ期臨床批次以及臨床前安全性試驗批次的數據。最后批準上市的產品，不管是原料藥還是制劑，在確定有關物質、雜質限度、溶出限度、含量限度等等標準數據時，都會溯源尋找關鍵臨床試驗批次的相關行為和數據，臨床前動物安全性試驗長毒批次雜質的水平，這都是支持最后NDA批準時所有藥學水平最重要的批次。對于安全性試驗的樣品和關鍵臨床試驗的樣品均需要妥善保存，這一點非常重要、不能忽視。

新藥的藥學溝通會議

FDA 2001年專門發布了一個藥學溝通會議CMC的要求。在Ⅱ期結束進入Ⅲ期前，溝通會議里討論的重要問題包括：原料藥合成工藝的起始原料界定是否符合ICHQ11，這個問題不解決，等到NDA時再解決就來不及了；有關物質的方法有沒有根本性的問題，這個方法可能根本就分離不出已經有的雜質；對于制劑和原料，Ⅲ期臨床試驗到底批量應該做多大，也是一個重要的問題，這個問題到NDA的時候再解決也晚了，所以對于Ⅱ期結束/Ⅲ期臨床啟動前CMC會議，是一個關鍵的節點，是一個重要的會議。    

提前主動溝通交流是一個非常有效的手段，有助于加快研究和審評的進程。

《2017年度藥物審評報告》中，全年針對IND溝通達到300多次，藥學評價部門一年針對創新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動或者是針對NDA的溝通交流接近20-30次。CDE非常歡迎申請人在遇到相關問題時，主動與CDE溝通交流。

關于有條件批準，不僅基于Ⅱ期或者Ⅲ期數據，也應該關注藥學問題。一般新藥Ⅱ期完成/Ⅲ期啟動時與CDE開展溝通交流會，但是建議更早討論，因為有條件批準的新藥CMC方面的問題更復雜，這對于FDA來說這也是棘手的問題。申請人團隊里臨床和藥學團隊應該有非常好的交流，應動用全公司最優質、最好的力量加速藥學研發，支持有臨床價值的、急需的藥品能夠有條件批準。

CDE目前也在做更多的努力，使審評指南更好地跟國際接軌，更好地服務于國內創新藥的研發和注冊。