一、概述

注射用凍干粉系指原料藥與適宜輔料制成的供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。以冷凍干燥法制備的注射用無菌粉末，也可稱為注射用凍干制劑。

下文主要根據美國食品藥品監督管理局（FDA）對某注射用凍干粉針劑的缺陷信來探討注射用凍干粉針劑的生產工藝關注點，以期對同種劑型產品的申報有一定幫助。

二、案例分析

簡單介紹一下FDA的審評流程：FDA對仿制藥的審評周期一般為10個月，其在審評過程中會有不同層級的缺陷信，其缺陷信種類分為Information Requests (IR)、Discipline Review Letters (DRL)和Complete Response Letter（CR）。

某注射用凍干粉針劑，FDA在審評過程中針對其生產工藝發出10來個 IR缺陷，主要針對批生產記錄的完整性等展開發補，具體缺陷信就不再一一描述，挑選幾個國內也比較關注的問題進行討論，具體闡述如下：

1、可見異物

凍干和軋蓋完成后，會對小瓶進行100%目視檢查。凍干粉針劑可能會掩蓋固體基質中任何可見異物的存在。考慮到這一問題，同時為了符合USP<1790>的相關要求，除了對凍干粉進行100%的可見異物檢查外，還應提供其他額外的可見異物檢查情況，如復溶后樣品的可見異物檢查等。同時根據實際情況更新批生產記錄。

關于可見異物，中國和美國在概念上可能有所不同。中國藥典指出，可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50μm。如有可見異物，不得使用。

FDA于2021年12月發布了一篇關于注射劑可見異物的行業指南，即《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》，其中對可見異物有了更加詳細的規定。該指南將可見異物分為3類（固有異物、內源性異物及外源性異物），①固有異物是指作為產品特性所固有的異物；②內源性異物是指來自于生產設備、產品處方或容器系統的異物；③外源性異物是指源于生產環境且屬于生產工藝之外的異物。某已獲批注射液的性狀描述為：無色澄明液體，可能含有與產品相關的半透明或白色小顆粒。該產品的性狀描述提示其可見異物可能會存在一定風險，監管機構可能會要求申請人明確可見異物屬于哪一類，是固有的、內源性的還是外源性的。如為外源性可見異物，那么該產品的產生質量問題的風險較高，提示申請人關注可能存在的微生物污染或其它的GMP問題。即使是固有異物或內源性異物，生產商也應關注穩定性期間可能導致的異物尺寸或數量增加。

2、過量灌裝問題

擬定的最低裝量不足以達到復溶后的標示濃度，故要求申請人重新評估裝量標準，如裝量發生變更，請提供變更依據，同時根據變更后的實際情況更新工藝描述。

申請人按照FDA的發補要求，對該產品進行了過量灌裝，其過量灌裝情況完全符合國內的《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則》指南要求，可以看出在過量灌裝方面，中美要求是基本一致的。

但是，根據《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則》的相關要求，一般情況下，仿制產品均是需要過量灌裝的。在這種情況下，可能會出現這樣一種情況：早期獲批的參比制劑未過量灌裝，但目前所申報的仿制產品按照現行技術要求是需要過量灌裝的，是否會引起安全性問題尚未可知，需要進一步探討，尤其針對窄窗治療藥物。

3、濾器、管道及灌裝針的沖洗是否充分

在線過濾器、管道和填充針的沖洗不足可能會增加預完整性測試后過濾器中殘留水稀釋產品的風險，這可能會導致含量測定值降低，特別是對于早期灌裝的產品。FDA給出的建議是在過濾/灌裝操作之前進行充分的沖洗，以降低散裝溶液稀釋的風險，同時根據上述信息更新批生產記錄。

這與中國的要求也基本一致，產品的工藝描述中一般會規定一個沖洗棄去體積，以保證產品的含量符合要求。

4、灌裝量的過程中檢查

本品的過程中控制包括灌裝量，其取樣頻率規定為3%（大約相當于每1分鐘檢查一次）。FDA要求申請人明確a）在商業化生產的灌裝線上使用多少個灌裝針或噴嘴。b）每個噴嘴將取樣多少個小瓶進行灌裝體積/重量檢查。同時相應的完善批生產記錄。

FDA要求申請人完善灌裝量過程中控制的詳細取樣信息，可見灌裝量對保證產品臨床使用的有效性和安全性至關重要；同時，細化批生產記錄能夠更好地保證操作的一致性，更好保證產品質量。

5、凍干終點及密封性檢測

FDA關于凍干終點的IR缺陷描述為：找到任何用于進行壓力上升測試以監測凍干過程終點的信息。為確保商業批次的質量，需對壓力上升試驗/凍干終點進行過程控制。根據實際情況完善批生產記錄。

關于密封性檢測的IR缺陷描述為：未找到任何關于產品密封性檢查的過程控制（IPC）方法，請提供小瓶密封性測試的過程控制方法和取樣計劃。根據實際情況完善批生產記錄。

我國也有相關要求，即關于描述參數應全面詳細，確保生產工藝的可操作性。關于密封性需嚴格按照《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》進行研究，同時擬定密封性檢測方法的靈敏度需高于微生物限度，并根據實際研究驗證情況提供詳細的包裝密封性測定方法。

三、小結

FDA關注無菌凍干粉針劑批生產記錄的詳盡性，根據實際工藝研究情況細化批生產記錄的詳細操作過程，確保工藝的重現性和穩定性。同時對可見異物、包裝密封性及過量灌裝等均有相應的要求，以確保產品的安全有效。我國的相關要求基本與FDA一致，通過本文的探討，期望對業界有一定的啟示作用。

四、參考文獻

1、中國藥典四部通則0102

2、FDA. Inspection of Injectable Products for Visible Particulates: Draft Guidance for Industry

3、《化學仿制藥注射劑過量灌裝研究技術指導原則》

4、《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南（試行）》