寫這篇文章之前問大家一個問題，各位制藥同行單位的藥品在經過一系列研發、臨床、工藝放大、工藝驗證并成功上市后，生產工藝流程我們是不是就不敢動了？或者說輕易不動，因為任何變動都需要按照“變更”流程進行控制，必須拿出充足的證據證明不影響產品的安全性、有效性和質量可控性，甚至某些制藥人考慮更多的是“合規”，而不是提高產量和降低成本，而不想為了提升產品質量而進行工藝提升。

當然每個行業都有每個行業的特點，不能說是“缺點”。在這個大背景下，制藥人開展工作大多都是圍繞“事”來做。工藝的變動是會引發驗證活動的。當進行商業化生產后，任何可能對產品質量有影響的變動或者叫變更，都需要進行工藝再驗證。

工藝驗證是有記錄證據證明藥品生產和包裝工藝能夠持續生產出符合既定質量標準和質量屬性的產品的過程。是保證藥品安全性和有效性的重要方式之一，一般來說在產品上市前要進行連續成功的三批工藝驗證批。第二點工藝驗證也是一項持續性的工作，需要收集并評估從產品研發、商業化生產工藝確認，到獲準上市后日常商業化生產中的持續工藝確認的數據，使工藝處于受控狀態。

工藝驗證的作用有很多。首先它有助于確定在生產高質量產品過程中，可能出現的最差情況和風險，有助于調查工藝生產過程中的偏差；通過工藝驗證可以對工藝設備進行深入研究和了解；在工藝驗證后，不符合監管的風險降至最低；經過驗證的工藝驗證，產品在生產過程中可能僅需要很少的中間質量檢測；通過對工藝進行驗證，批間差異降至最低，減少返工的機率，提高產能。所以說工藝驗證是確保產品質量始終如一的必要步驟。

一次成功的工藝驗證通常要成功完成連續3批，3批次驗證批產品的工藝參數、中間體和成品質量檢測、收率和物料平衡等數據匯總，形成工藝驗證文件進行提交，用以支持產品的上市申請。那么怎樣算是連續三批次？關于這個三批的討論，我們經常會看見，中間可以插入其他產品嗎？這個問題在國家審核查驗中心CFDI的問答里多次被問到，各省局也有一些解釋。主要可以總結為以下幾點：

1)連續三批一般是指批號連續的三批，在一段時間內完成，以避免人員、氣溫等因素造成差異。

2)三批產品中間有特殊情況插入其他產品，一般也可以算作連續三批（如DDFD，DFDD，DFDFD）。

3)連續做了四批挑選其中三批（如DDDD）一般是不可取的。

4)首次驗證一般中間不穿插其他產品的生產。

5)首次驗證中，應當完成一批次并通過驗證，基于對之前數據的分析再開展后續批次的驗證。

工藝驗證過程中通常需要比在常規生產中進行更多的取樣和監控，以更好地確認工藝性能及確證產品質量的一致性，從而建立常規取樣和對特定產品及工藝的監測水平和頻率。以下就口服固體制劑注冊申報中提供的工藝驗證資料常見問題進行分析，并提出建議。

工藝驗證實施前需要完成的項目這個根據GMP及其附錄和相關法規，要形成我們內部的工藝驗證的規定。同步驗證有助于工藝持續生產出高質量的產品，并有助于發現正常生產期間出現的問題。

工藝驗證方案起草人要對產品工藝有足夠的認識，研發轉移至生產的產品的工藝驗證由研發工藝開發人員及生產單位工藝員共同起草（涉及變更的也有雙方共同起草）。

日常商業化生產產品的工藝驗證由生產生工藝負責人起草。工藝驗證開始前的先決條件確認包括但不限于關鍵質量屬性和關鍵工藝參數與驗證相關文件要確認是否現行版本（包括工藝規程、各工序SOP，所有記錄（批生產記錄，批檢驗記錄、清潔記錄，設備運行記錄等）、質量標準，檢驗操作規程）。廠房設施、系統和設備的驗證或確認（包括計量器具的校準或檢定，檢驗儀器的確認及產品分析方法驗證或確認）已完成。參與工藝驗證執行的所有人員的培訓已經完成（無菌制劑要完成人員進入無菌區的更衣確認），驗證負責人負責組織工藝驗證的培訓，起草人負責對方案進行培訓。

工藝驗證中所用物料，包裝材檢驗合格并放行（如：操作間和設備及現場環境滿足工藝要求）。公用系統滿足工藝要求（工藝用水，空氣、氮氣及凈化系統檢測結果合格）。

驗證的實施，工藝驗證按批準的驗證方案逐項落實，生產車間負責人做好工作計劃的人員分配，工藝員及QA做好驗證過程數據收集、中間產品和成品的取樣以及記錄整理分析，跟蹤中間體控制情況，做好驗證過程的變更及偏差處理。

工藝驗證結束后，無論是通過驗證還是通過驗證，都要起草工藝驗證報告，失敗也要總結教訓，建議由車間技術員起草，關鍵工藝參數統計分析由技術員來做，中間產品及成品指標由QC統計分析，技術人員對全部的驗證記錄進行系統總結，給出結論。質量負責人及生產負責人會審并批準驗證報告。

工藝再驗證是重復最初驗證工作的任何部分包括對現有的性能數據進行調查性審查，對于維持生產工藝的驗證狀態至關重要，啟動再驗證的原因包括，產品生產場地轉移，生產工藝發生變更，批量的增加或減少，或連續出現批次不符合產品質量標準，值得注意的是，工藝驗證是一個持續的過程，應定期進行審查和更新，確保工藝能夠持續生產出質量穩定的產品。所以說制藥工藝驗證非常重要，可確保生產產品的質量，有助于在生產高質量產品的過程中工藝參數控制是合理的。