中國作為全球醫藥生產的重要基地，其醫藥制造業的市場規模持續擴大。根據最新數據，近五年來，我國化學藥品原藥的產量在1-6月期間呈現穩步增長的趨勢。截至2024年6月，我國化學藥品原藥的累計產量已達到約178.7萬噸，與去年同期相比增長了約5.6%。

在制藥行業，晶體形態的藥物占據了絕大多數，超過85%的藥物生產過程涉及到結晶操作。對于原料藥（API）的生產而言，結晶不僅是一個關鍵步驟，更是決定原料藥最終純度、粒度和晶型的核心環節。因此，在藥物開發過程中，優化結晶工藝方法對于確保藥品質量和療效具有至關重要的作用。

數據來源：國家統計局、觀研天下整理

結晶工藝對藥物晶型的影響

藥物的結晶過程是指其從溶液、蒸汽或熔融狀態轉變為固態晶體的過程。在這一過程中，藥物分子在晶格中的排列方式會因溶劑和結晶工藝的不同而有所差異，從而形成多種不同的晶體結構。這些結構上的差異會導致藥物在溶解性、熔點和穩定性等物理化學特性上表現顯著不同。結晶質量的評估通?；诩兌?、晶型、晶體習性、粒度分布和溶解速率等多個指標。通過精確控制結晶技術，可以優化藥物晶體的形態，進而提升其藥效和生物活性。

結晶工藝在原料藥(API)的雜質控制和晶型選擇中發揮著關鍵作用，通常涉及通過結晶實現固體的分離和純化。不同的結晶方法可能導致最終產品呈現不同的晶型或混合晶型。即便目標晶型相同，不同的重結晶工藝也可能在晶體的形態和粒度分布上產生顯著差異。在商業化藥物晶體API的結晶工藝開發和放大過程中，如何保持與原研藥一致的晶體質量是一個技術挑戰。例如，對于無菌抗生素原料藥晶體，國內能夠達到與原研藥相同質量水平的產品并不多，這主要是由于結晶工藝差異導致的晶體理化性質差異，進而影響了產品質量。

此外，結晶過程還能有效調控產品的晶型、晶體習性、溶劑殘留和吸濕性等特性，這些特性對后續的過濾、干燥、粉碎和儲存運輸等步驟都有重要影響。

結晶工藝開發流程

■ 第一步：確定產品目標品質

■ 第二步：科學分析結晶體系

■ 第三步：設計工藝框架

■ 第四步：確定安全操作范圍

■ 第五步：在安全操作范圍內工藝細節

下圖是結晶工藝流程示意圖

一般通過濃度/懸浮密度、過飽和度、體系混合效果、晶種、二次過程控制、終點條件等方面進行工藝設計。

結晶方式比較

原料藥、中間體結晶工藝開發過程中常見的問題

在原料藥和中間體的結晶工藝開發過程中，可能會遇到一系列挑戰，這些問題需要通過精細的工藝設計和優化來克服：

1、 溶劑殘留問題：如果結晶條件選擇不當或混合溶劑比例不適宜，可能會導致溶劑被包裹或形成溶劑化物，這使得即使經過充分干燥，殘留溶劑也可能無法完全去除。

2、雜質分離難題：選擇合適的重結晶溶劑和結晶工藝對于雜質的去除至關重要。不當的選擇可能導致雜質與產品一同析出，增加了后續純化步驟的難度。

3、過濾效率問題：結晶過程如果過快，可能會產生過細的物料，這會導致過濾困難。同時，如果產品中雜質含量較高，可能會增加產品的粘度，進一步影響過濾效率。

4、產品質量波動：在生產過程中，可能會遇到重結晶后產品質量不達標的情況，這可能需要多次重結晶才能滿足質量要求，這不僅降低了生產效率，也增加了成本。

5、結晶過程的穩定性：即使在相同的結晶條件下，也可能得到質量不一的產品，這表明結晶過程的穩定性對于產品質量至關重要。因此，需要對結晶過程中的各種影響因素進行細致的控制。

6、新興技術的應用：對新興技術的理解和應用不足可能會限制結晶工藝的進一步發展。因此，加強對新興技術的學習和應用，對于提高結晶工藝的效率和產品質量具有重要意義。

結晶工藝優化

隨著藥物分子結構的日益復雜化，以及雜質分布的多樣性，結晶工藝的開發變得尤為重要。它不僅有助于在工藝放大至生產規模時實現特定目標，如確保獲得單一目標晶型、高純度產品、適宜制劑的顆粒形態，還能簡化操作流程并降低成本。

在明確結晶工藝的目標后，可以根據不同的目標選擇合適的研究方法進行優化。常見的優化途徑包括：

1、 晶體結構和形態的調控：晶體的結構和形態不僅影響藥物的功效，也是實現晶體純度控制的關鍵。通常通過調節操作條件，如控制結晶過程中的過飽和度、反應強度和結晶溫度，以及使用溶劑添加劑和溶質添加劑來實現。晶體尺寸和分布的控制：這涉及到連續結晶或間歇操作結晶的選擇。在連續結晶過程中，通過控制過飽和度、攪拌強度、細晶排除和分級排料等手段來控制粒度和粒度分布。而在間歇操作中，主要通過確定最佳操作時間表、控制晶種添加和過飽和度控制曲線等方法來實現。

2、純度控制：晶體本身的純度通常很高，雜質主要來源于晶體包裹和表面粘附的母液。增大顆粒粒徑、減少顆粒分布寬度有助于解決小晶體和寬分布導致的固液分離不完全問題；控制晶體形狀和晶習可以解決不規則晶體形狀造成的分離難題；控制過飽和度和晶體生長速度可以減少母液在晶體內部的包裹；控制成核速率可以改變晶體的聚并，減少包晶現象。

3、過程工業化技術：通常通過放大實驗方法和計算流體學來實現。

4、工藝參數的優化：在結晶生產過程中，對工藝參數進行細致的優化是提高產品質量和生產效率的關鍵。

5、生產設備的優化：選擇合適的生產設備并對其進行優化，以適應特定的結晶工藝需求，是實現高效生產的重要環節。

通過這些優化措施，可以確保結晶工藝在藥物制造中的高效和穩定運行，從而生產出高質量的藥物產品。

結晶產品的表征

為了全面評估所獲得的結晶產品，我們采用了多種先進的分析儀器和設備，包括X射線粉末衍射儀、差示掃描量熱儀（DSC）、拉曼顯微光譜儀、掃描電子顯微鏡（SEM）、水分子吸附儀和光學顯微鏡等。

1、X射線粉末衍射儀：用于確定晶體結構，通過分析X射線與晶體相互作用產生的衍射圖譜，可以識別晶體的晶格參數和對稱性。

2、差示掃描量熱儀：通過測量樣品與參考物之間的熱量差，可以研究樣品的熱性質，如熔點、比熱容和相變溫度。

3、 拉曼顯微光譜儀：利用拉曼散射效應，可以對分子振動模式進行分析，從而獲得分子結構信息。拉曼光譜在結晶過程中可以同時在線監測溶液濃度和固體結構的變化。

4、 掃描電子顯微鏡：通過高能電子束與樣品相互作用產生的信號，可以獲得樣品表面的高分辨率圖像，用于觀察晶體的形態和尺寸。

5、 水分子吸附儀：用于測量材料對水分子的吸附能力，這對于評估結晶產品的物理化學性質，如吸濕性和穩定性，非常重要。

6、 光學顯微鏡：通過放大樣品圖像，可以直觀地觀察晶體的形態和結構。

在結晶過程中，拉曼光譜是一種強大的工具，它能夠實現溶液濃度和固體結構形式的同時在線觀測。由于水分子的拉曼散射強度相對較弱，拉曼光譜可以與紅外光譜互補，用于水溶液中濃度的在線測量。然而，固體粒子和溶液之間的相互干擾可能會影響測量結果，因此需要開發合適的模型來分離這種干擾，以確保數據的準確性。

通過這些表征技術，我們可以全面了解結晶產品的性質，從而優化生產工藝，提高產品質量。

結語

在藥物結晶工藝的優化過程中，確保科學地分析結晶體系并界定安全操作范圍是實現工藝穩定放大的關鍵前提。工藝的精細調控對于晶體藥物的純度、形態、粒徑等關鍵質量屬性具有決定性影響，同時也直接關系到藥物的晶型多樣性。這些因素綜合作用于藥物的安全性、療效及生物利用度。