摘 要： 藥物雜質(zhì)分析方法的綜述。基于生產(chǎn)工藝、儲(chǔ)藏過(guò)程、水解條件、氧化條件、光熱條件、輔料與包裝引起的雜質(zhì)等方面探討了藥物雜質(zhì)來(lái)源，綜述了采用衍生技術(shù)、制備技術(shù)、光譜分析、色譜分析等多樣化方法和技術(shù)手段，對(duì)產(chǎn)生的有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、晶型變化、基因毒性雜質(zhì)、手性雜質(zhì)等藥物雜質(zhì)的分析研究，為藥物雜質(zhì)分析提供理論參考，從而有效控制藥物雜質(zhì)，保證藥物質(zhì)量安全與有效。

關(guān)鍵詞： 藥物雜質(zhì)； 雜質(zhì)分析； 藥物分析研究； 研究進(jìn)展

 

藥物的雜質(zhì)是指影響藥物純度的物質(zhì)，根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則的規(guī)定，藥物雜質(zhì)包含新原料藥中的雜質(zhì)、新藥制劑中的雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)[1]。為確保雜質(zhì)譜分析評(píng)估充分，還應(yīng)考慮可能引入或者產(chǎn)生的雜質(zhì)，包括可能發(fā)生潛在的副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、基因毒性雜質(zhì)、雜質(zhì)間形成的雜質(zhì)、從新藥制劑的賦形劑或從包裝容器滲出產(chǎn)生的雜質(zhì)、由于溶劑引起的晶型變化等。

 

1、 雜質(zhì)來(lái)源分析

 

1.1 基于合成路線的工藝雜質(zhì)

對(duì)于原料藥需依據(jù)所采用的具體合成工藝來(lái)分析在研產(chǎn)品中可能產(chǎn)生原料、中間體、副產(chǎn)物等雜質(zhì)。喹諾酮類抗菌藥鹽酸環(huán)丙沙星[1]的最后一步合成路線，Q酸與哌嗪縮合合成鹽酸環(huán)丙沙星，Q酸或哌嗪都可能是原料藥中的雜質(zhì)。頭孢氨芐[2]中的內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，容易發(fā)生親核反應(yīng)，發(fā)生副反應(yīng)產(chǎn)生聚合物雜質(zhì)易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

1.2 基于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的降解雜質(zhì)

1.2.1 水解雜質(zhì)

藥物中含酯類、內(nèi)酯類、酰胺類、內(nèi)酰胺類等結(jié)構(gòu)容易發(fā)生水解產(chǎn)生降解雜質(zhì)?？垢哐獕核幬飱W美沙坦酯[3]結(jié)構(gòu)的四氮唑環(huán)中，雜原子氮上的氫可能會(huì)被取代，酯基基團(tuán)易水解，其水解降解產(chǎn)物為奧美沙坦活性代謝產(chǎn)物。在合成氯沙坦鉀[4]的液固兩相反應(yīng)過(guò)程中，原料氯腈反應(yīng)不完全，在堿性與加熱條件下，氰基水解為羧基，生成氯沙坦羧酸雜質(zhì)。

1.2.2 光降解雜質(zhì)

原料藥和制劑產(chǎn)品在制造和儲(chǔ)藏過(guò)程中若暴露于光照環(huán)境，則會(huì)發(fā)生光化學(xué)降解。甲硝唑光照下易發(fā)生結(jié)構(gòu)重組，產(chǎn)生光降解雜質(zhì)N-(2-羥乙基)-5-甲基-l, 2, 4-噁二唑-3-甲酰胺，陳美玲等[5]用液相色譜-二極管陣列檢測(cè)-串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)甲硝唑光降解雜質(zhì)進(jìn)行定性鑒別和紫外光譜研究。鹽酸洛美沙星在紫外線和陽(yáng)光下易發(fā)生光降解，GAO等[6]建立了一種高效液相色譜-電噴霧檢測(cè)的方法，考察了鹽酸洛美沙星包裝材料和輔料對(duì)光降解的影響。

1.2.3 氧化降解雜質(zhì)

含有叔胺和仲胺基團(tuán)的藥物分子易進(jìn)攻的過(guò)氧化物發(fā)生親電反應(yīng)，產(chǎn)生氧化降解N-氧化物和羥胺。富馬酸盧帕他定中的二氫吡啶基與苯環(huán)上的甲基通過(guò)酯鍵相連，其芐基位也是叔胺的α位，亞胺離子使得分子極性較大，在過(guò)氧化物條件下易產(chǎn)生氧化降解產(chǎn)物。AMER[7]建立了綠色膠束穩(wěn)定性指示高效液相色譜法監(jiān)測(cè)富馬酸盧帕他定N-氧化降解產(chǎn)物，對(duì)氧化降解動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了相關(guān)研究。

1.3 藥物與輔料作用產(chǎn)生的降解雜質(zhì)

在制劑產(chǎn)品的降解產(chǎn)物中，許多藥物的降解產(chǎn)物是由于藥物與輔料之間的相互作用。伯胺類的藥物分子中，與輔料葡萄糖、硬脂酸鎂等發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生降解雜質(zhì)。

MICHAL等[8]在研究藥物氫溴酸蘆可替尼與輔料化學(xué)相容性時(shí)，發(fā)現(xiàn)一種新的降解雜質(zhì)，采用高分辨液質(zhì)聯(lián)用和核磁共振技術(shù)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行鑒定和表征，發(fā)現(xiàn)氫溴酸蘆可替尼在一些賦形劑如泊維酮、共維酮、克司波維酮和硬脂酸鎂中容易降解。磷酸奧司他韋[9]是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，在研究其混懸劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)中的活潑基團(tuán)氨基、酯基、酰胺基等，易與輔料葡萄糖、檸檬酸以及輔料的雜質(zhì)5-羥甲基糠醛形成降解產(chǎn)物。

1.4 樣品穩(wěn)定性研究所產(chǎn)生的降解雜質(zhì)

穩(wěn)定性試驗(yàn)是為了考查原料藥物或者制劑藥物在光、濕、熱、酸、堿、氧化等條件下雜質(zhì)情況，以此確定原料藥有效期/復(fù)檢期，為制劑貯藏條件、包裝確認(rèn)提供數(shù)據(jù)支持，更好的保障藥物的質(zhì)量與安全。REGELLA[10]研究了注射用硫酸艾沙康唑鎓在酸水解、堿性水解、氧化、熱、光條件下降解情況，鑒定出4個(gè)降解產(chǎn)物（DP1～DP4）和1個(gè)工藝雜質(zhì)（PI1），并通過(guò)液相色譜-電子噴霧電離-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜對(duì)鑒定出的雜質(zhì)進(jìn)行了表征。

 

2、 雜質(zhì)分析方法的研究

 

藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)該包含雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目，制劑產(chǎn)品在生產(chǎn)以及貯藏條件下可能會(huì)出現(xiàn)的降解產(chǎn)物的檢查項(xiàng)目。藥物雜質(zhì)分析方法是對(duì)雜質(zhì)信息研究的手段，一般根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、特征結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的限度要求選擇合適的方法和技術(shù)手段進(jìn)行檢測(cè)。

2.1 有機(jī)物質(zhì)

有機(jī)雜質(zhì)檢查通常采用薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用、氣質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)手段進(jìn)行檢測(cè)和分離。

2.1.1 薄層色譜法

薄層色譜法是最簡(jiǎn)單的色譜技術(shù)之一，操作方便，分析速度快，常用于藥物的鑒別和藥物雜質(zhì)檢查。張強(qiáng)等[11]薄層色譜-碳纖維電離質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)中藥材肉桂中的5種有效成分進(jìn)行了快速鑒定，采用熱輔助對(duì)香豆素進(jìn)行了定量分析。目前，隨著自動(dòng)化設(shè)備以及聯(lián)用技術(shù)的發(fā)展，薄層色譜技術(shù)在中藥材的快速鑒定分離中有較好的應(yīng)用[12]，同時(shí)有望在中藥質(zhì)量控制以及定量分析等領(lǐng)域得到應(yīng)用。

2.1.2 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

目前常用的液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）聯(lián)用儀具有兩大分類系統(tǒng)，一種是從MS的離子源角度來(lái)劃分，包括電噴霧離子(ESI)、大氣壓化學(xué)電離(APCI)等，從MS的質(zhì)量分析器角度來(lái)劃分，包括離子阱質(zhì)譜儀(IT-MS)、飛行時(shí)間質(zhì)譜儀(TOF-MS)等。

莊玥等[13]開(kāi)發(fā)了一種高效液相色譜-質(zhì)譜分析方法同時(shí)檢測(cè)5種小分子抗病毒藥物。該方法快速簡(jiǎn)單、靈敏度高，能夠分析未知雜質(zhì)的碎裂途徑，為小分子抗病毒類藥品制劑的檢測(cè)提供指導(dǎo)與參考。KUMAR[14]在研究鹽酸異丙腎上腺素雜質(zhì)分析中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未知雜質(zhì)，采用液相制備進(jìn)行雜質(zhì)富集與分離，通過(guò)高效液相-電噴霧-質(zhì)譜(LC-ESI/MS)、核磁NMR (1H，13C)以及紅外（IR）對(duì)該未知雜質(zhì)進(jìn)行了分析與研究，得到雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了化學(xué)合成。SANTOSH等[15]在硫酸特布他林藥物雜質(zhì)分析中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未知雜質(zhì)，采用液相制備進(jìn)行雜質(zhì)分離，通過(guò)液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜（LC-QTOF-MS/MS）及核磁NMR (1H，13C，DEPT)得到硫酸特布他林雜質(zhì)的確認(rèn)結(jié)構(gòu)。侯玉榮等[16]利用高效液相色譜-電噴霧-離子阱色譜（LC-MS-IT-TOF）檢測(cè)出頭孢噻肟鈉原料中26個(gè)有關(guān)物質(zhì)，包括去乙?；^孢噻肟、甲?；^孢噻肟、反式頭孢噻肟、脫乙酰頭孢噻肟?jī)?nèi)酯、頭孢噻肟二聚物、頭孢噻肟酸、聚合物、AE活性酯、7-ACA等10個(gè)已知雜質(zhì)以及16個(gè)未知雜質(zhì)。

液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法結(jié)合了高效液相色譜和質(zhì)譜技術(shù)，可以對(duì)藥物中的化合物進(jìn)行高效的分離和檢測(cè)，在藥物安全性評(píng)價(jià)、藥物雜質(zhì)分析[17]等方面得到了廣泛應(yīng)用。

2.1.3 高效液相-核磁聯(lián)用技術(shù)

高效液相-核磁（LC-NMR）聯(lián)用技術(shù)[18]主要是利用液相色譜實(shí)現(xiàn)對(duì)雜質(zhì)的分離，然后在通過(guò)核磁手段進(jìn)行結(jié)構(gòu)的鑒定，結(jié)合了液相色譜突出的分離能力和核磁共振優(yōu)越的結(jié)構(gòu)解析能力的優(yōu)點(diǎn)。

SINGH等[19]在研究抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物福沙那韋，采用高效液相色譜在非極性固定相上分離了六種降解產(chǎn)物，通過(guò)液質(zhì)聯(lián)用、LC-MS多級(jí)串聯(lián)、LC-NMR聯(lián)用確定六種降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)并分析其降解途徑，該方法為藥物降解雜質(zhì)的研究提供一種新的技術(shù)思路。RAVI等[20]利用在線液相-核磁/質(zhì)譜技術(shù)，通過(guò)水解、氧化、光照等降解途徑，檢測(cè)出厄貝沙坦的三種降解產(chǎn)物，并準(zhǔn)確鑒定了雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，該方法利用液相色譜-核磁共振聯(lián)用實(shí)現(xiàn)了痕量富集、分離和NMR檢測(cè)/鑒定。

2.2 殘留溶劑以及揮發(fā)性雜質(zhì)

氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（GC-MS）技術(shù)[21]主要是利用藥物分子的揮發(fā)性等理化性質(zhì)，將藥物分子中的有機(jī)化合物進(jìn)行分離并檢測(cè)，一般常用于藥物化學(xué)分析、毒理學(xué)研究、殘留溶劑檢測(cè)等方面。WANG等[22]建立了頂空氣相色譜法測(cè)定頭孢吡肟中甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯殘留溶劑的方法。HAZIM等[23]開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)單的氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)技術(shù)，首次在不進(jìn)行衍生化處理的情況下分析左乙拉西坦雜質(zhì)C及其吡啶二醇，為藥物中的揮發(fā)性成分的質(zhì)量控制提供了參考。

2.3 晶型變化的研究

由于溶劑效應(yīng)或者潛在的固相反應(yīng)可能會(huì)引起藥物晶型的轉(zhuǎn)變，會(huì)使藥物活性、質(zhì)量安全受到影響。ZHANG等[24]利用拉曼光譜法研究了非甾體抗炎藥藥物吲哚美辛（IMC）的α、γ、δ三種藥物晶型，其中，α晶型毒性較大，有效藥物晶型為γ晶型，通過(guò)高分子材料誘導(dǎo)藥物結(jié)晶行為，減少藥物毒副作用保障用藥安全。沈意周等[25]利用X射線衍射儀表征匹維溴銨的新晶型，篩選出更適合腸胃用藥的二水合物晶型，從而保障藥物療效。

2.4 基因毒性雜質(zhì)

基因毒性雜質(zhì)[26]主要包含亞硝胺類化合物、磺酸酯類化合物、肼類化合物、環(huán)氧化合物、芳香胺類化合物，藥物中基因毒性雜質(zhì)如果控制不當(dāng)，可能會(huì)存在安全隱患。通常情況下，采取氣相色譜法、液相色譜法、氣相色譜-質(zhì)譜法或液相色譜-質(zhì)譜法控制藥物中的基因毒性雜質(zhì)。

2.4.1 氣相色譜法

對(duì)于易揮發(fā)的雜質(zhì)采用氣相色譜法，F(xiàn)ROST等[27]開(kāi)發(fā)和優(yōu)化了一種用于制藥工藝相關(guān)有毒雜質(zhì)（如氯苯、三乙胺、氯乙基甲基醚、N-甲基吡咯酮和N-甲基哌啶酮）的自動(dòng)化頂空固相微萃取結(jié)合氣相色譜-火焰離子化檢測(cè)的自動(dòng)化方法。汪生等[28]以碘化鈉作為衍生試劑，頂空氣相色譜法測(cè)定了塞來(lái)昔布中基因毒性雜質(zhì)硫酸二乙酯。

2.4.2 液相色譜法

對(duì)于非揮發(fā)的雜質(zhì)或者沸點(diǎn)較高的雜質(zhì)，嘗試采用液相色譜法，可以采用直接法，XIAO等[29]采用反相HPLC-UV法測(cè)定多索茶堿原料藥和片劑中四種苯磺酸酯類的基因毒性雜質(zhì)，該方法快速、精確且靈敏度高。還可以通過(guò)化學(xué)衍生的方法，姚永青等[30]采用5%苯甲醛甲醇溶液作為衍生化試劑，采用HPLC-UV法檢測(cè)硫酸阿米卡星以及硫酸阿米卡星制劑中的基因毒性雜質(zhì)肼。

2.4.3 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法

常規(guī)氣相色譜（GC）法靈敏度比較低，對(duì)于痕量檢測(cè)常一般采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法，RAJU等[31]采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(MRM)，建立了一種同時(shí)測(cè)定二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和鄰二甲苯等常用溶劑中6種亞硝胺類的氣質(zhì)聯(lián)用法，該方法為低含量基因毒性雜質(zhì)定量分析提供了參考。

2.4.4 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法

為提高檢測(cè)的靈敏度，常采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定非揮發(fā)或沸點(diǎn)高基因毒性雜質(zhì)，YIN等[32]采用高效液相色譜-APCI-質(zhì)譜串聯(lián)法，建立了檢測(cè)甲硝唑苯甲酸酯藥物中痕量N-亞硝胺雜質(zhì)的分析方法，該方法的選擇性好、靈敏度高和準(zhǔn)確性高。自2018年全球大規(guī)模召回沙坦類藥物以來(lái)，基因毒性雜質(zhì)控制一直是制藥行業(yè)的一個(gè)重大問(wèn)題，N-亞硝胺雜質(zhì)的痕量分析方法為藥物基因毒性雜質(zhì)控制提供了一定的思路。

2.5 手性雜質(zhì)

手性雜質(zhì)主要采用高效液相色譜（HPLC）法、毛細(xì)管電泳分析（CE）法或者超臨界流體色譜（SFC），高效液相色譜法多采用手性色譜柱進(jìn)行分離，趙莉等[33]通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定出普瑞巴林三個(gè)手性異構(gòu)體雜質(zhì)，并準(zhǔn)確測(cè)定普瑞巴林手性異構(gòu)體雜質(zhì)的含量。毛細(xì)管電泳分析法多采用添加環(huán)糊精等手性選擇劑，程繼業(yè)等[34]采用高效毛細(xì)管電泳分析（HPCE）法，以磺丁基-β-環(huán)糊精為添加劑，測(cè)定左西替利嗪中的手性異構(gòu)體雜質(zhì)，該技術(shù)為手性藥物拆分提供了一種快速的新方法。IMRAN等[35]利用二氧化碳超臨界流體色譜（SFC），以鍵合型手性固定相為色譜柱拆分了阿替洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾的手性異構(gòu)體，該方法為β-受體阻滯劑藥物的手性拆分提供了新的思路與指導(dǎo)。

2.6 元素雜質(zhì)

元素雜質(zhì)是指藥品中存在的基礎(chǔ)化學(xué)元素，如鉛、汞、鎘、鉻、砷等，這些元素雜質(zhì)超過(guò)限度會(huì)影響人體健康，常用測(cè)定方法為等離子體法[36]。KUMAR等[37]采用微波消解的前處理技術(shù)，建立了一種簡(jiǎn)單、靈敏、可靠的電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）法測(cè)定幾種藥物劑型中鋁和鎂。JAMES等[38]根據(jù)美國(guó)藥典（USP）通過(guò)將超聲噴霧器與軸向等離子體原子發(fā)射光譜（ICP-AES）法耦合，開(kāi)發(fā)分析17種元素雜質(zhì)，顯著提高口服藥物中元素雜質(zhì)的檢測(cè)限，但該方法在分析Os時(shí)，樣品制備會(huì)形成四氧化鋨，測(cè)量Os水平是實(shí)際存在水平的3~4倍。

 

3、 結(jié)語(yǔ)

 

藥物中存在的有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、晶型轉(zhuǎn)變、基因毒性雜質(zhì)以及手性雜質(zhì)等藥物雜質(zhì)，可能引發(fā)不良反應(yīng)。通過(guò)產(chǎn)品工藝及結(jié)構(gòu)分析雜質(zhì)源，選擇合適的分析方法，確保有效的藥物雜質(zhì)控制。隨著藥物分析技術(shù)與精密儀器不斷提高，雜質(zhì)研究方面的手段日益豐富，囊括了衍生技術(shù)、制備技術(shù)、光譜分析、色譜分析等多樣化手段，在雜質(zhì)定量、定性分析中，采用聯(lián)用技術(shù)快速、準(zhǔn)確在線檢測(cè)，新理念、新方法、新技術(shù)將進(jìn)一步推動(dòng)藥物質(zhì)量研究與控制邁向現(xiàn)代化，可為藥物研發(fā)與生產(chǎn)帶來(lái)新的突破與進(jìn)展。

 

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引用本文： 何菲，金建陽(yáng)，陶雪芬 . 藥物雜質(zhì)分析研究進(jìn)展［J］. 化學(xué)分析計(jì)量，2024，33（8）：124. (HE Fei, JIN Jianyang, TAO Xuefen. Research progress on drug impurity analysis[J]. Chemical Analysis and Meterage, 2024, 33(8): 124.)