內(nèi)容提要：通過對美國食品藥品監(jiān)督管理局的《人道主義器械豁免計劃指導(dǎo)原則》進(jìn)行分析和研究，系統(tǒng)了解美國食品藥品監(jiān)督管理局對于罕見病用醫(yī)療器械的整體管理要求，為我國罕見病用醫(yī)療器械注冊法規(guī)提供可借鑒的方法，鼓勵罕見病用醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，為快速推進(jìn)該類設(shè)備臨床使用提供法規(guī)支撐。

關(guān) 鍵 詞：罕見病 醫(yī)療器械 注冊法規(guī)

根據(jù)1984 年1 月4 日美國國會通過的美國《罕見病藥品法》，罕見病的定義是在美國患病人群少于200000 人的疾病或狀況。由于罕見病發(fā)生于少數(shù)患者，制造商的研究和開發(fā)成本可能超過其市場回報，同時，制造商也很難收集到足夠的臨床證據(jù)來滿足美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）關(guān)于產(chǎn)品安全和有效性的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)，因此，在美國，7000 種已知的罕見疾病中僅有部分具有已批準(zhǔn)的治療方法。為了解決這一問題，美國國會在1990年的《醫(yī)療器械安全法案》中納入了一項條款，專門針對影響少數(shù)人群疾病或狀況的產(chǎn)品創(chuàng)建了一個新的監(jiān)管途徑，這就是人道主義設(shè)備豁免計劃。1996 年6 月26 日，F(xiàn)DA 針對這一計劃發(fā)布了相關(guān)規(guī)定，即《人道主義器械豁免》，鼓勵開發(fā)用于治療或診斷罕見病的設(shè)備，該規(guī)定于1996 年10 月24日正式生效。2019 年FDA 發(fā)布了《人道主義器械豁免計劃指導(dǎo)原則》，用于指導(dǎo)該類產(chǎn)品的申報和審批。本文系統(tǒng)地梳理分析了FDA 關(guān)于罕見病用醫(yī)療器械的申報途徑和要求，為我國罕見病用醫(yī)療器械注冊法規(guī)提供可借鑒的方法[1]。

1.術(shù)語和定義

1.1 人道主義使用器械（Humanitarian Use Device，HUD）

HUD是一種醫(yī)療裝備，目的是通過治療或診斷每年美國患病人數(shù)少于8000 人的疾病或狀況，使患者受益。

1.2 人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）

HDE 是HUD產(chǎn)品上市前向FDA 提交的一種注冊申請，其形式和內(nèi)容與上市前批準(zhǔn)申請相似，但可以免除上市前批準(zhǔn)中關(guān)于臨床有效性要求的限制。HDE申請資料不需要包含科學(xué)有效的臨床研究結(jié)果證明該裝置對其預(yù)期目的是有效的，但對產(chǎn)品的市場獲利和使用限制有嚴(yán)格的要求。

2.申報程序

2.1 申請HUD標(biāo)示

設(shè)備制造商須向FDA 罕見病治療設(shè)備發(fā)展辦公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）提交一個標(biāo)示申請，并取得HUD標(biāo)示。針對此項申請，OOPD重點關(guān)注這個設(shè)備是不是用于罕見病，其影響的人群在美國每年不應(yīng)超過8000 人。如果是用于診斷用設(shè)備，OOPD會判斷在美國每年用于診斷的疾病不超過8000人。每個產(chǎn)品首次申請人道主義豁免審批途徑時必須有與預(yù)期目的相符合的HUD標(biāo)示。

2.2 HDE 申請

設(shè)備制造商取得HUD標(biāo)示之后，可以向醫(yī)療器械與放射健康中心或生物制品評價與研究中心提交HDE 申請。

HDE 申請資料與上市前批準(zhǔn)申請資料同樣必須包含足夠的信息證明該器械不會造成不合理或重大疾病或傷害的風(fēng)險，并應(yīng)綜合考慮現(xiàn)有的可替代設(shè)備和治療方式的風(fēng)險受益，分析該產(chǎn)品最終的受益應(yīng)大于風(fēng)險。此外，HDE 與上市前批準(zhǔn)申請存在很多不同之處，具體包括以下幾個方面：

第一，HDE 申請的前提是沒有任何同類產(chǎn)品已批準(zhǔn)，如果在HDE申請過程中已有同類用途產(chǎn)品批準(zhǔn)，F(xiàn)DA 會撤銷該HDE 申請。所以，申請時需要提交沒有同類產(chǎn)品的聲明。此外，如果設(shè)備本身是一個組合產(chǎn)品中的某一部分，F(xiàn)DA認(rèn)為HDE 申報途徑不是最合適的申報途徑，建議組合產(chǎn)品的申報咨詢組合產(chǎn)品相關(guān)管理部門。

第二，HDE 申請資料不需要包括《聯(lián)邦藥品食品化妝品法》中的514 和515 章節(jié)關(guān)于臨床有效性確認(rèn)相關(guān)資料，但需要提交第520（m）章節(jié)中關(guān)于獲利和使用的限制，上市使用時必須嚴(yán)格按照FDA批準(zhǔn)的標(biāo)識和使用說明書使用。

第三，HDE 申請一般審評時限是75d，而傳統(tǒng)上市前批準(zhǔn)審評時間是180d。

第四，HDE 申請不收取費(fèi)用。

第五，已通過HDE 審批的HUD設(shè)備，在真正臨床使用之前需要通過倫理委員會或者適當(dāng)?shù)牡胤轿瘑T會批準(zhǔn)（緊急情況下使用除外）。

第六，已通過HDE 審批的HUD設(shè)備，發(fā)生不良事件時，除了按照向FDA提交報告之外，需要同時向倫理委員會（或地方委員會）提交不良事件報告。

第七，F(xiàn)DA 嚴(yán)格限制HUD產(chǎn)品的獲利。根據(jù)《聯(lián)邦藥品食品化妝品法》第520（m）（6）（A）（i）條，HUD產(chǎn)品僅有以下兩種情況才有資格出售獲利：一是該設(shè)備用于治療或診斷在兒科患者（定義為22 歲以下患者）或兒科亞群中發(fā)生的疾病或狀況，并且該設(shè)備被標(biāo)記用于兒科患者或兒科亞群中使用；二是該疾病發(fā)生在成年患者身上，不會發(fā)生在兒科患者身上，其患者人數(shù)使得為這類患者開發(fā)這種裝置是不可能的、高度不切實際的或不安全的情況。HUD設(shè)備符合上述標(biāo)準(zhǔn)之一，并希望出售其HUD盈利時，應(yīng)提供足夠的支持文件。

如果FDA 確定HDE 持有者有資格出售該設(shè)備以獲利，F(xiàn)DA將確定年度分配編號（年度分配編號是限定HDE設(shè)備可以獲利銷售的數(shù)量值）。年度分配編號的計算方法是，將每年治療或診斷一個人所合理需要的設(shè)備數(shù)量乘以8000，例如，如果使用HDE裝置的典型治療過程按照其預(yù)期用途需要每名患者每年使用兩個裝置，則該HDE 裝置的年度分配編號將為16000（即2×8000）。如果一年中制造商銷售的設(shè)備數(shù)量超過了年度分配編號，制造商可以繼續(xù)銷售該設(shè)備，但不能在該年剩余時間賺取利潤。

2.3 審查過程

2.3.1 要素和文件審查

要素和文件審查相當(dāng)于受理和立卷審查，確定HDE申請的內(nèi)容是否允許進(jìn)行后續(xù)實質(zhì)性審查。FDA 建立一個HDE申請“要素和文件清單”，清單列表包含了實質(zhì)性審查所需資料信息，除非有足夠證據(jù)說明不適用某一條款，否則制造商應(yīng)提交清單中所列出的材料。要素和文件審查僅確保提交的HDE申請足夠完整，確定HDE 申請技術(shù)要素的基本充分性，并判斷是否允許進(jìn)行下一步實質(zhì)性審查，不對產(chǎn)品風(fēng)險受益和安全有效進(jìn)行實質(zhì)審評。FDA將在接到HDE申請30d內(nèi)作出是否通過該審查的決定。

2.3.2 HDE 申請的實質(zhì)性審查

已通過要素和文件審查的HDE 申請可進(jìn)入正式的實質(zhì)審查過程，該審查時限為75 個工作日，如果申請人遞交了一個重大的補(bǔ)充資料，該審查時限會再順延75 個工作日（如果是涉及生產(chǎn)過程或生產(chǎn)程序的變更可以按照30d公告程序提交）。

實質(zhì)性審查核心就是對產(chǎn)品的風(fēng)險和受益進(jìn)行評估。FDA 參照《醫(yī)療器械上市前審批和創(chuàng)新產(chǎn)品分類中確定風(fēng)險受益時應(yīng)考慮的因素指導(dǎo)原則》（Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approval and De Novo Classifications）[2] 進(jìn)行HDE申請的風(fēng)險受益評估，并結(jié)合HDE自身的特點制定HDE 類產(chǎn)品的風(fēng)險受益評價工具。與用于評估上市前批準(zhǔn)或創(chuàng)新產(chǎn)品分類的受益風(fēng)險框架一樣，HDE受益風(fēng)險評估應(yīng)包括設(shè)備預(yù)期用途，包括目標(biāo)患者人群和人口規(guī)模。例如，該設(shè)備應(yīng)用的目標(biāo)人群越少，F(xiàn)DA在審查HDE時通常期望的不確定性越小。FDA的可能受益風(fēng)險評估也考慮到了目前可用的替代治療或診斷方法，包括它們的局限性。如果可以獲得，描述患者對風(fēng)險的容忍度、對不確定性的容忍度以及他們對可能獲益的看法的信息，可以在可能獲益風(fēng)險評估期間提供有用的背景。FDA鼓勵申請人收集并提交可用的患者偏好信息，以協(xié)助這項評估。此外，F(xiàn)DA鼓勵患者代表團(tuán)體以及院士和其他團(tuán)體收集患者偏好信息，這些信息可以與申請人一起收集，用于未來的HDE 申請。

HDE審查需考慮的可能受益包括：①受益的類型；②受益的幅度；③患者獲得一項或多項受益的可能性；④受益的持續(xù)時間；⑤患者的期望；⑥護(hù)理人員（如父母或助手）的期望。

HDE 審查需考慮的可能風(fēng)險包括：①有害事件的可能性；②有害事件的持續(xù)時間；③診斷結(jié)果中假陽性或假陰性的風(fēng)險；④患者的期望；⑤護(hù)理人員的期望。

2.3.3 HDE 申請的審查結(jié)論

包括：批準(zhǔn)令、批準(zhǔn)函、重大缺陷函、不批準(zhǔn)函、拒絕令。

批準(zhǔn)令：通過審查，無補(bǔ)正意見。

批準(zhǔn)函：當(dāng)FDA 審查后發(fā)現(xiàn)申請資料存在以下一項或兩項補(bǔ)正內(nèi)容時會發(fā)布批準(zhǔn)函。①資料中存在小缺陷。這些缺陷可能包括，例如，對以前提交信息的澄清；對標(biāo)簽的修訂；以及對上市后研究的修訂或完善。②已完成現(xiàn)場檢查結(jié)論是質(zhì)量體系滿足法規(guī)要求，但審查時需要核實HDE 提交相關(guān)的記錄。當(dāng)出現(xiàn)這種情況時，批準(zhǔn)函應(yīng)提示，該設(shè)備是“等待GMP檢查結(jié)論后批準(zhǔn)”。當(dāng)FDA發(fā)出批準(zhǔn)函等待問題解決期間，F(xiàn)DA停止審查時限并暫停申請。當(dāng)FDA收到一封對HDE申請批準(zhǔn)函的完整回復(fù)時，重新啟動新的75d FDA響應(yīng)時間。但針對“等待GMP檢查結(jié)論后批準(zhǔn)”的情況，一旦FDA確定GMP問題得到解決，批準(zhǔn)函中可能注意到的其他小缺陷也得到解決，將發(fā)出批準(zhǔn)令。

重大缺陷函：當(dāng)FDA 審查后發(fā)現(xiàn)申請資料缺失重要信息時將發(fā)出重大缺陷函，并要求申請人修改申請以提供關(guān)于該設(shè)備的必要信息，例如：①額外的臨床經(jīng)驗證明可能的受益和/ 或該設(shè)備不會使患者暴露于不合理或重大的疾病或傷害風(fēng)險；②其他非臨床數(shù)據(jù)證明可能的受益和/ 或設(shè)備不會使患者暴露于不合理的或重大的疾病或傷害風(fēng)險（例如，電磁兼容性、電氣安全、生物相容性、可靠性、軟件、標(biāo)簽、動物測試）；③測試程序的科學(xué)性；④新的驗證數(shù)據(jù)和分析（例如，在HDE 評審過程中對設(shè)備進(jìn)行了修改）；⑤重新分析以前提交的數(shù)據(jù)（例如，替代分析方法）。當(dāng)FDA發(fā)出重大缺陷函時，會停止FDA的審查時限并暫停申請。當(dāng)FDA收到對一個重大缺陷函的完整回復(fù)時，屬于一個重大修正案，重新啟動審查時限，并在75d 內(nèi)審查修正案。

不批準(zhǔn)函：當(dāng)FDA 審查后發(fā)現(xiàn)該申請存在重大缺陷，F(xiàn)DA將發(fā)出一封不予批準(zhǔn)的信函。不予批準(zhǔn)函將說明申請中的不足之處，包括不予批準(zhǔn)的每一個理由，并在切實可行的情況下，告知能夠通過批準(zhǔn)所需采取的措施。一般來說，在FDA發(fā)出不批準(zhǔn)函之前，將首先發(fā)出一封重大缺陷函，為申請人提供一個解決問題的機(jī)會。如果申請人未能對重大缺陷信函提供足夠的回復(fù)，或者FDA試圖通過互動審查解決所有缺陷，但沒有收到足夠的回復(fù)，F(xiàn)DA將發(fā)出不批準(zhǔn)函。當(dāng)發(fā)出不批準(zhǔn)函時，F(xiàn)DA 停止審查時限并暫停申請。如果FDA收到一封不批準(zhǔn)函的完整回復(fù)，該修正案將被視為一項重大修正案，重新啟動審查時限，并在75d 內(nèi)審查修正案。

拒絕令：FDA可以基于21 CFR814.118（a）中確定的任何理由拒絕批準(zhǔn)HDE 申請。拒絕令將寫明申請中的所有缺陷，包括每一個適用的拒絕理由，并在切實可行的情況下，告知如果能夠通過批準(zhǔn)所需采取的措施。拒絕令將包括根據(jù)《聯(lián)邦藥品食品化妝品法》第515（d）（4）條要求復(fù)審機(jī)會的通知。當(dāng)FDA發(fā)出拒絕令時，如果事先沒有采取行動，將終止FDA的審查時限。FDA在拒絕之前，通常會采取另一項行動，停止審查時限，如一封不批準(zhǔn)函。然而，《聯(lián)邦藥品食品化妝品法》并不要求FDA 事先采取任何行動，而且在適當(dāng)?shù)那闆r下，F(xiàn)DA可以直接發(fā)布拒絕令。拒絕令標(biāo)志著FDA審查的結(jié)束。

2.4 批準(zhǔn)后的相關(guān)要求

2.4.1 倫理委員會或適當(dāng)?shù)牡胤轿瘑T會監(jiān)督和批準(zhǔn)

經(jīng)FDA批準(zhǔn)的HUD產(chǎn)品，僅能在倫理委員會監(jiān)控下的機(jī)構(gòu)使用。因此，除緊急使用的情況外，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的HUD產(chǎn)品在臨床使用之前均需要經(jīng)過倫理委員會或適當(dāng)?shù)牡胤轿瘑T會批準(zhǔn)。

2.4.2 不良事件上報

當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，制造商和使用者應(yīng)該向FDA和倫理委員會（或適當(dāng)?shù)牡胤轿瘑T會）上報報告，如果該產(chǎn)品屬于免除獲益限制的兒童使用產(chǎn)品，其產(chǎn)生的不良事件還需FDA的兒科咨詢委員會定期審查。

2.4.3 HDE 補(bǔ)充申請

在FDA 批準(zhǔn)首次HDE 申請之后，申請人在做出影響設(shè)備安全性或可能效益的變更之前，應(yīng)提交HDE 補(bǔ)充申請，供FDA審查和批準(zhǔn)。如果是HDE下的設(shè)備申請新的適應(yīng)證（例如，不同的疾病或條件），須按照一個首次申請申報。

2.4.4 HDE 年度報告

HDE 需要提交年度報告，年度報告應(yīng)至少報告以下內(nèi)容：①對適用的罕見病年度發(fā)病率重新評估，提供判斷該產(chǎn)品適用的目標(biāo)人群每年不超過8000 人的信息。②分析目前仍尚不存在可替換產(chǎn)品。提供關(guān)于沒有其他可比較設(shè)備（除了另一個正在申請的HDE產(chǎn)品或正在批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品）用于治療或診斷該類疾病或狀況的聲明，以及關(guān)于美國目前可用設(shè)備或替代治療方法的風(fēng)險和受益的最新研究討論。③考慮到現(xiàn)有設(shè)備或替代治療形式的可能風(fēng)險和受益，更新使用該設(shè)備受益大于風(fēng)險的解釋。更新設(shè)備的收費(fèi)金額，如果超過250 美元，需要獨立注冊會計師報告或組織負(fù)責(zé)人的證明，說明收費(fèi)金額不超過設(shè)備的研究、開發(fā)、制造和銷售成本。④自最初上市批準(zhǔn)以來已經(jīng)發(fā)運(yùn)或銷售的器械數(shù)量，如果發(fā)運(yùn)或銷售的器械數(shù)量超過8000 件，則說明和估計每名患者使用的器械數(shù)量。該數(shù)量包括任何形式使用的HUD（包括批準(zhǔn)的適應(yīng)證，緊急使用或其他）。然而，對于同時具有HDE 申請批準(zhǔn)和上市前批準(zhǔn)批準(zhǔn)的不同適用范圍的設(shè)備，除非上市前批準(zhǔn)批準(zhǔn)令另有規(guī)定，否則只需報告根據(jù)HDE發(fā)運(yùn)或銷售的設(shè)備數(shù)量。⑤描述設(shè)備臨床經(jīng)驗的信息，包括已知的安全信息和全部不良事件信息。⑥提交通過補(bǔ)充申請的設(shè)備全部變更內(nèi)容概述。

依據(jù)年度報告，F(xiàn)DA 會決定HUD設(shè)計是否需要進(jìn)行重新評價或者是否注銷該HDE 申請。

3.小結(jié)

為鼓勵罕見病用醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，F(xiàn)DA出臺了罕見病用醫(yī)療器械產(chǎn)品專用的上市前審批要求，簡化了上市前的臨床評價要求，但同時對設(shè)備預(yù)期用途、適用人群的判斷、經(jīng)濟(jì)收益以及上市后管理進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)定。建議借鑒FDA 的相關(guān)要求并結(jié)合我國的國情，制定較為合理的罕見病用醫(yī)療器械上市審批法規(guī)要求，更好地推動我國罕見病用醫(yī)療器械的發(fā)展。