工藝驗(yàn)證（Process Validation）是對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)和制造過(guò)程中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確認(rèn)該生產(chǎn)工藝能夠可靠地輸出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。參考ICH指導(dǎo)原則（Q8和Q9）、美國(guó)FDA工藝驗(yàn)證工業(yè)指南、EMA工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則和PDA第60-3號(hào)報(bào)告。工藝驗(yàn)證應(yīng)采用生命周期驗(yàn)證方法，主要分為工藝設(shè)計(jì)（Process Design）、工藝性能確認(rèn)（PPQ）和持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）三個(gè)階段?；趯?duì)上述法規(guī)的理解和制藥企業(yè)的生產(chǎn)實(shí)踐，所有市售藥物產(chǎn)品或藥物中間體的生產(chǎn)過(guò)程都需要驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝中涉及可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素應(yīng)在工藝的開(kāi)發(fā)階段確定，在工藝設(shè)計(jì)階段確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝及影響因素。通過(guò)工藝驗(yàn)證對(duì)這些因素的影響進(jìn)行系統(tǒng)化的評(píng)估，在產(chǎn)品生命周期中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)。對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

 

圖1. 生物制品生命周期工藝驗(yàn)證方法流程

 

階段一：工藝設(shè)計(jì)（Process Design）

 

工藝設(shè)計(jì)階段的主要目的是開(kāi)發(fā)出可以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)健生產(chǎn)的工藝方法，根據(jù)產(chǎn)品知識(shí)的理解及工藝研究結(jié)果建立初步控制策略，達(dá)到可以開(kāi)展工藝性能確認(rèn)所需的條件。

 

工藝設(shè)計(jì)階段主要活動(dòng)包括不限于以目標(biāo)產(chǎn)品概況（Target Product Profile, TPP）出發(fā)建立目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile,QTPP），經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別出關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)。經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，基于潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)開(kāi)展工藝表征，建立初步工藝控制策略如放行標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)品控制與限度、工藝參數(shù)設(shè)定點(diǎn)和范圍、日常監(jiān)控要求、中間產(chǎn)品和加工溶液的貯藏及工藝步驟的時(shí)間限度、設(shè)計(jì)空間（如適用）。工藝設(shè)計(jì)階段確定的工藝參數(shù)、性能指標(biāo)及工藝控制策略將在下一階段中進(jìn)行確認(rèn)。

 

圖2. 工藝設(shè)計(jì)階段

 

階段二：工藝性能確認(rèn)（Process Performance Qualification）

 

工藝性能確認(rèn)是為了證明工藝變量的可控以及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的能力，它的完成標(biāo)志著工藝將從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床生產(chǎn)階段過(guò)渡到常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)。工藝性能確認(rèn)證明了在商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下工藝設(shè)計(jì)的有效性和工藝控制策略的適用性。在整個(gè)生命周期中應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證。所有的相關(guān)因素，如屬性（如質(zhì)量、產(chǎn)品、組分）和參數(shù)（如工藝、操作和設(shè)備），應(yīng)從其在生產(chǎn)工藝中發(fā)揮的作用和對(duì)產(chǎn)品的影響角度進(jìn)行評(píng)估。獲得并使用新的知識(shí)時(shí)，應(yīng)考慮重新進(jìn)行評(píng)估。對(duì)這些因素、屬性或參數(shù)的控制程度，應(yīng)該與其對(duì)工藝產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)程度相適應(yīng)，即對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的屬性或參數(shù)采用更加嚴(yán)格的控制。

 

圖3. 工藝驗(yàn)證階段示意圖

 

1.工藝性能確認(rèn)的前提條件

 

已經(jīng)批準(zhǔn)的主生產(chǎn)處方、主批記錄（Master BatchRecord，原版空白批記錄）以及相關(guān)的SOP；

 

主批記錄的建立應(yīng)基于配方和工藝規(guī)程，應(yīng)列出專門、詳細(xì)的生產(chǎn)指導(dǎo)和細(xì)則；須建立于驗(yàn)證方案起草之前，并在工藝過(guò)程驗(yàn)證開(kāi)始前得到批準(zhǔn)；

 

設(shè)備確認(rèn)（包括實(shí)驗(yàn)室設(shè)備）：在生產(chǎn)工藝過(guò)程驗(yàn)證前，所有參與驗(yàn)證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)（包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)）都必須完成設(shè)備確認(rèn)。設(shè)備確認(rèn)完成的情況應(yīng)包括在工藝驗(yàn)證方案中；

 

可能影響工藝驗(yàn)證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過(guò)濾、檢查和滅菌）都須事先經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證；

 

關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)；

 

終產(chǎn)品、過(guò)程中間控制檢測(cè)、原料和組成成分都應(yīng)該具備經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)；

 

購(gòu)買、儲(chǔ)存并批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證所需的原料和組成成分；

 

使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法；

 

參加驗(yàn)證的人員須在工作前進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)存檔。

 

2.工藝性能確認(rèn)的準(zhǔn)備：在執(zhí)行工藝性能確認(rèn)之前，應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)備狀態(tài)評(píng)估，以確定所需信息的可用性或完成時(shí)間，并確保有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備與訓(xùn)練有素的人員。

 

3.工藝性能確認(rèn)的批次數(shù)：通常工藝性能確認(rèn)至少要使用三個(gè)連續(xù)的批次來(lái)證明一致的制造工藝，所需的批次數(shù)量應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。

 

4.工藝性能確認(rèn)的執(zhí)行策略：為了便于工藝性能確認(rèn)執(zhí)行，可以采用分組策略來(lái)簡(jiǎn)化測(cè)試和最大程度的提高適用性。選擇的策略必須經(jīng)過(guò)科學(xué)判斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在工藝驗(yàn)證主計(jì)劃和工藝性能確認(rèn)方案中做出規(guī)定。

 

矩陣法（括號(hào)法）：在工藝或設(shè)備參數(shù)（例如：批量大小、溫度、pH值、密度、流量和容器大小）的整個(gè)范圍或極限范圍內(nèi)可采用矩陣法（或括號(hào)法）進(jìn)行驗(yàn)證。通過(guò)對(duì)最大范圍或極限條件測(cè)試以代表測(cè)試變量的整個(gè)范圍；

 

分組法：適用于具有物理結(jié)構(gòu)與功能相同或相似的設(shè)備，比如設(shè)備完全相同或類似（如生物反應(yīng)器、儲(chǔ)存容器等），相似程度應(yīng)有充分說(shuō)明。使用任何一個(gè)設(shè)備進(jìn)行測(cè)試都能用于支持組內(nèi)其他設(shè)備的確認(rèn)或驗(yàn)證，可以對(duì)組內(nèi)其他設(shè)備進(jìn)行減少的操作與測(cè)試。例如：僅進(jìn)行確認(rèn)。如多個(gè)設(shè)計(jì)與尺寸相似/相同的生物反應(yīng)器用于反應(yīng)器生產(chǎn)工序，采用分組驗(yàn)證策略執(zhí)行工藝性能確認(rèn)；

 

最差條件（worst-case）：最壞情況下的策略包括測(cè)試一個(gè)條件或一組條件。這些條件包括較高和（或）較低的工藝限度以及與常規(guī)操作條件相比，構(gòu)成產(chǎn)品或工藝失敗的最大潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況。

 

5.工藝性能確認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)建立：應(yīng)基于工藝設(shè)計(jì)階段獲得的數(shù)據(jù)、歷史知識(shí)和設(shè)備能力建立工藝性能確認(rèn)接受標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)確定批間和批內(nèi)一致性的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中用于跟蹤和趨勢(shì)分析的參數(shù)和屬性應(yīng)包含在工藝性能確認(rèn)接受標(biāo)準(zhǔn)中。通常接受標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾個(gè)方面：

 

中間產(chǎn)品符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)；

 

所有工藝參數(shù)應(yīng)保持在正常的操作范圍，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)和重要工藝參數(shù)；

 

所有的產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝性能屬性應(yīng)符合預(yù)期的接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

6.生物制品工藝性能確認(rèn)考慮要點(diǎn)：在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)中通常應(yīng)關(guān)注以下要點(diǎn)：

 

細(xì)胞培養(yǎng)工藝研究；

 

病毒滅活或去除；

 

產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)/物質(zhì)（包括聚合體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體等）和工藝相關(guān)雜質(zhì)（包括殘留DNA、殘留 HCP、殘留 Protein A、消泡劑以及其他工藝添加物等）的去除；

 

中間產(chǎn)品微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素控制；

 

中間產(chǎn)品的保存時(shí)限；

 

混合均勻性；

 

重復(fù)使用的層析介質(zhì)和膜包的壽命研究；

 

原液凍融研究；

 

工藝性能的一致性；

 

產(chǎn)品質(zhì)量屬性批間一致性。

 

7.性能確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素

 

起始物料

 

起始物料如果具備下列特點(diǎn)則被認(rèn)為是關(guān)鍵起始物料：（1）起始物料的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；（2）起始原料決定了產(chǎn)品的關(guān)鍵特性（例如：緩釋制劑中影響藥物釋放的材料）。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品配方中的所有起始物料進(jìn)行評(píng)估以確定其關(guān)鍵性；應(yīng)盡可能在工藝驗(yàn)證的不同批次中使用不同批的關(guān)鍵起始物料。

 

工藝參數(shù)

 

如果工藝參數(shù)的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，則被認(rèn)為是關(guān)鍵的工藝參數(shù)。在驗(yàn)證方案中應(yīng)對(duì)每一個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置特定的接受標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行確定，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程從起始物料開(kāi)始到成品結(jié)束都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。常見(jiàn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括但不限于以下內(nèi)容：工藝時(shí)間、溫度、壓力、電導(dǎo)率、pH值、不同工藝階段的產(chǎn)率、微生物負(fù)荷、已稱量的起始原料、中間物料和半成品的儲(chǔ)存時(shí)間和周期和批內(nèi)的均勻性，通過(guò)適當(dāng)?shù)娜雍蜋z測(cè)進(jìn)行評(píng)估。

 

中間過(guò)程控制

 

在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)重要的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

 

產(chǎn)品質(zhì)量測(cè)試

 

產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所有的檢測(cè)項(xiàng)目都需要在驗(yàn)證過(guò)程中進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)試結(jié)果必須符合相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)。

 

穩(wěn)定性研究

 

所有驗(yàn)證的批次都應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范圍。

 

取樣計(jì)劃

 

工藝驗(yàn)證過(guò)程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計(jì)劃執(zhí)行，其中應(yīng)包括取樣時(shí)間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常工藝驗(yàn)證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴(yán)格的取樣計(jì)劃。

 

設(shè)備

 

在驗(yàn)證開(kāi)始之前應(yīng)確定工藝過(guò)程中所有涉及的設(shè)備以及關(guān)鍵設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范圍。驗(yàn)證范圍應(yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的參數(shù)設(shè)定條件。

 

對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)估時(shí)可以采取對(duì)比的方式識(shí)別質(zhì)量方面的波動(dòng)。例如：首次驗(yàn)證所生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)與用于藥品申請(qǐng)時(shí)所生產(chǎn)的產(chǎn)品（關(guān)鍵批或生物等效批）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比。由于工藝變更引起的再驗(yàn)證，驗(yàn)證產(chǎn)品應(yīng)與變更前的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行比較。

 

階段三：持續(xù)工藝確認(rèn)（Continued Process Verification）

 

1.工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后，產(chǎn)品生命周期內(nèi)將繼續(xù)對(duì)工藝進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。對(duì)前階段建立的工藝輸入和相應(yīng)輸出關(guān)系的理解是持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）成功的基礎(chǔ)。根據(jù)對(duì)工藝的理解程度分為兩個(gè)階段：第一階段仍然需要一定程度的加強(qiáng)檢測(cè)與監(jiān)控，直到收集到的足夠數(shù)據(jù)能有效地評(píng)估工藝波動(dòng)；第二階段在建立相應(yīng)的控制限后，主要為常規(guī)的監(jiān)控同時(shí)根據(jù)工藝相關(guān)的變更或偏差回顧，適當(dāng)?shù)碾A段性調(diào)整部分參數(shù)的監(jiān)控或檢測(cè)的強(qiáng)度或頻率。持續(xù)工藝確認(rèn)實(shí)施主要包括以下方面：

 

制定持續(xù)工藝確認(rèn)方案或建立產(chǎn)品專屬的監(jiān)控計(jì)劃，包含取樣計(jì)劃和取樣頻率等。各工序監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括但不限于：關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、重要工藝參數(shù)（KPP）、中控檢測(cè)結(jié)果（如中間產(chǎn)品質(zhì)量屬性或產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)含量）、工藝性能屬性或性能評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)（如工序回收率等）及產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或其他有需要的但未在首次工藝驗(yàn)證中關(guān)注到的因素。

 

數(shù)據(jù)收集與審評(píng)持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)可以來(lái)自于生產(chǎn)批記錄內(nèi)記錄的相關(guān)工藝參數(shù)，日常的中控及放行檢測(cè)以及根據(jù)監(jiān)控方案設(shè)定的加強(qiáng)取樣檢測(cè)。相關(guān)部門人員需要對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行周期性審評(píng)，審評(píng)周期或頻率取決于風(fēng)險(xiǎn)的水平及對(duì)工藝的理解。

 

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及控制限的制定按照不同的控制參數(shù)性質(zhì)、選擇不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具進(jìn)行分析。常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具包括3 Sigma控制圖和工藝控制能力（Cpk/Ppk）分析圖等。對(duì)于某些工藝參數(shù)或?qū)傩钥稍诜e累一定批次數(shù)據(jù)（建議30批以上）后，通過(guò)3 Sigma控制圖輸入工藝參數(shù)的內(nèi)部控制限。而工藝控制能力（Ppk）通常作為審核工藝能力的指標(biāo)。如當(dāng)Ppk≥1.33，表明工藝控制能力良好；當(dāng)Ppk<1.0，表明工藝控制能力差，必須提升。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)具體情況制定相應(yīng)工藝能力評(píng)價(jià)及持續(xù)改進(jìn)機(jī)制。

 

圖4.持續(xù)工藝確認(rèn)方法圖

 

2.持續(xù)工藝確認(rèn)能夠讓企業(yè)一致地生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測(cè)計(jì)劃的主要目的是確保在生命周期的整個(gè)商業(yè)階段，工藝處于受控狀態(tài)。某些屬性或參數(shù)可能需要在 PPQ 完成后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)一段時(shí)間，以進(jìn)一步增加工藝的置信水平。為了實(shí)現(xiàn)這一目的應(yīng)建立用于識(shí)別非預(yù)期工藝波動(dòng)的系統(tǒng)來(lái)收集并評(píng)估工藝性能的數(shù)據(jù)和信息，識(shí)別問(wèn)題并采取相應(yīng)措施改正、預(yù)測(cè)并預(yù)防問(wèn)題。

 

生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證

 

生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證主要為以下兩種情況：可能再驗(yàn)證和周期性驗(yàn)證。

 

1.可能再驗(yàn)證

 

當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常情況時(shí)，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需進(jìn)行再驗(yàn)證以及確定再驗(yàn)證的范圍和程度?？赡苄枰M(jìn)行再驗(yàn)證的情況包括但不限于以下情況：

 

關(guān)鍵起始物料的變更（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、黏度或粒度分布）；

 

關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更；

 

包裝材料的變更（如塑料代替玻璃）；

 

擴(kuò)大或減小生產(chǎn)批量；

 

技術(shù)、工藝或工藝參數(shù)的變更（例如：混合時(shí)間的變化）；

 

設(shè)備的變更（例如：增加了自動(dòng)檢查系統(tǒng)）。設(shè)備上相同部件的替換通常不需要進(jìn)行再驗(yàn)證，但 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外；

 

生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；

 

發(fā)生返工或再加工；

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移；

 

反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢(shì)或 IPC 偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題或超標(biāo)結(jié)果（這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問(wèn)題的原因，然后再進(jìn)行再驗(yàn)證）；

 

異常情況（例如：在自檢過(guò)程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)的）。

 

2.周期性的再驗(yàn)證

 

要確保工藝處于持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)應(yīng)收集和評(píng)估關(guān)于工藝性能的數(shù)據(jù)和信息，可使發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的工藝波動(dòng)成為可能。生產(chǎn)工藝在完成首次驗(yàn)證之后，應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證以確定它們?nèi)员３烛?yàn)證狀態(tài)并仍能滿足要求。再驗(yàn)證的頻率可以由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制定。周期性的再驗(yàn)證可以采用同步驗(yàn)證的方式、回顧的方式或兩者相結(jié)合的方式進(jìn)行。方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風(fēng)險(xiǎn)。如果采用回顧的方式，回顧時(shí)需考慮以下內(nèi)容：

 

批生產(chǎn)過(guò)程記錄和包裝過(guò)程記錄；

 

過(guò)程控制圖表；

 

以往數(shù)據(jù)資料；

 

變更控制記錄（如工藝過(guò)程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；

 

工藝過(guò)程的性能表現(xiàn)（如工藝能力分析）；

 

已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢(shì)和穩(wěn)定性結(jié)果；

 

前次驗(yàn)證中定義的糾正或預(yù)防措施（如適用）；

 

工藝驗(yàn)證狀態(tài)的變更；

 

召回、嚴(yán)重偏差以及確定的由相應(yīng)工藝導(dǎo)致的超標(biāo)結(jié)果（放行時(shí)或穩(wěn)定性測(cè)試中）、合理的投訴以及退貨也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；

 

放行測(cè)試、穩(wěn)定性考察及/或中間過(guò)程控制數(shù)據(jù)的趨勢(shì)；

 

與工藝相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、檢驗(yàn)規(guī)程、驗(yàn)證文件的當(dāng)前狀態(tài)。

 

備注：通常如果通過(guò)回顧可以證明工藝的受控狀態(tài)時(shí)，可以采用回顧的方式進(jìn)行周期性再驗(yàn)證。但關(guān)鍵工藝過(guò)程（如滅菌）的周期性再驗(yàn)證不建議采用回顧的方式，而應(yīng)重復(fù)（或部分重復(fù)）首次驗(yàn)證中的測(cè)試內(nèi)容。

 

小結(jié)

 

有效的工藝驗(yàn)證是藥品質(zhì)量的重要保證。由于生物制品來(lái)源于細(xì)胞基質(zhì)，制備工藝復(fù)雜，具備結(jié)構(gòu)表征不完全等特點(diǎn)，生物制品的工藝驗(yàn)證需進(jìn)行特殊考慮。成功的工藝驗(yàn)證證實(shí)了工藝設(shè)計(jì)和控制策略的合理性，并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝的性能符合預(yù)期。為了保證在常規(guī)生產(chǎn)中工藝和產(chǎn)品始終處于受控狀態(tài)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析。