在藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)的過程中，雜質(zhì)研究是一項(xiàng)非常重要的內(nèi)容。因?yàn)樗幬镌谂R床使用過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)還與藥品中所含有的雜質(zhì)有很大的關(guān)系。眾所周知，從事藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)所要遵循的一個(gè)基本原則就是要保證上市藥品的安全性和有效性，由于藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎(chǔ)，而雜質(zhì)研究又是藥品質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，所以雜質(zhì)研究及雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素，是確保藥品安全有效性的重要體現(xiàn)。

2005年 SFDA 頒布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確說明任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。具體的解釋就是指藥物中所含有的沒有治療作用、可能影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至是對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。雜質(zhì)的來源有工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，工藝雜質(zhì)指的是藥品在制備工藝過程中引入的雜質(zhì)，它包括沒有反應(yīng)完全的反應(yīng)物、反應(yīng)過程中所生成的中間體及副產(chǎn)物、反應(yīng)過程中所使用的試劑及催化劑等。降解產(chǎn)物指的是藥品在生產(chǎn)和貯藏過程中發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)，如發(fā)生水解、氧化、開環(huán)等反應(yīng)，降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。

由于雜質(zhì)研究與藥品的質(zhì)量及安全有效性直接相關(guān)，為了提高藥品的質(zhì)量，保障公眾的用藥安全，因此，在藥品研發(fā)過程中需規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)研究，并將其控制在安全、合理的限度范國(guó)內(nèi)。在雜質(zhì)研究總體原則的指導(dǎo)下，其中雜質(zhì)譜的分析應(yīng)是雜質(zhì)研究的重要內(nèi)容之一。

一、雜質(zhì)研究的總體原則

雜質(zhì)研究的總體原則就是要結(jié)合在研產(chǎn)品具體的工藝以及產(chǎn)品的特點(diǎn)開展研究。首先，要結(jié)合具體工藝及產(chǎn)品特點(diǎn)來分析產(chǎn)品中可能產(chǎn)生什么樣的雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜的分析對(duì)產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源及結(jié)構(gòu)情況有較為全面的了解；然后，在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出及控制；最后，需綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果確定合理的雜質(zhì)限度，從而保證藥品的質(zhì)量及安全性。

二、雜質(zhì)譜的分析

前已提及，對(duì)于雜質(zhì)灣的分析需結(jié)合具體的工藝及產(chǎn)品特點(diǎn)展開，下面簡(jiǎn)要介紹關(guān)于雜質(zhì)譜分析的若干途徑。

1．對(duì)于原料藥，需依據(jù)所買用的具體合成工藝來分析在研產(chǎn)品中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。例如：抗心絞痛藥物鹽酸曲美他嗪質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中哌嗪的檢查，曲美他嗪的合成路線，可見，哌嗪是曲美他嗪的反應(yīng)物之一，即哌嗪是鹽酸曲美他唪的一個(gè)工藝雜質(zhì)。

2．基于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征來分析可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

例如，中國(guó)藥典 2005 年版二部收載的抗高血壓藥物依那普利質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪的檢查，下式為依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的結(jié)構(gòu)。

由于降解產(chǎn)物主要與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，下面來分析依那普利的結(jié)構(gòu)特征，從依那普利的結(jié)構(gòu)可見，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有羧酸乙酯基，該基團(tuán)易發(fā)生水解反應(yīng)，生成羧基，即產(chǎn)生依那普利拉 ；此外，依那普利的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)羧基，同時(shí)還含有一個(gè)氨基，它們易發(fā)生酰化反應(yīng)生成內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，即產(chǎn)生依那普利二酮呢嗪。通過上述分析可見，依那普利拉和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解產(chǎn)物。

3．對(duì)于制劑，可以通過主藥與輔料/包材的相容性研究來分析產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

首先，可以通過調(diào)研了解已明確存在的主藥與輔料/包材間的相互作用情況。以乳糖為例，乳糖的結(jié)構(gòu)中含有半縮醛羥基，它可以轉(zhuǎn)化成醛式，這一結(jié)構(gòu)特征可與含有伯胺類結(jié)構(gòu)的化合物如苯胺類、氨基酸等發(fā)生縮和反應(yīng)，生成驚與糖脎等衍生物，可見，乳糖與含有伯胺類結(jié)構(gòu)的藥物存在著配伍禁忌。對(duì)于缺三相關(guān)研究資料的情況，可以考慮進(jìn)行主藥與輔料/包材之間的相容性試驗(yàn)，例如，口服固體制劑，可以將主藥和輔料按 定比例混合后，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。

4 ．通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)來分析產(chǎn)品中潛在的降解產(chǎn)物

可考察樣品在一定的酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。對(duì)于固體原料藥，需分別考察在固體和溶液狀態(tài)下的降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可以根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。

例如 ，維生素K 的人工合成品甲茶氫配二磷酸酯鈉，在一定pH值水解條件下，首先生成甲茶氫配；進(jìn)而在氧化條件下，甲茶氫醌發(fā)生氧化反應(yīng)，生成甲茶醌，反應(yīng)過程如下所示：

5 ．考察樣品在確定的實(shí)際貯藏條件下所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

根據(jù)在研產(chǎn)品的性質(zhì)，確定適宜的貯藏條件，在穩(wěn)定性研究中 ，考察產(chǎn)品在一定溫度、濕度、光線等實(shí)際保存、運(yùn)輸、使用過程中隨時(shí)同產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。

三、雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證

在上述雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，可以較為充分地了解產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源情況，對(duì)于超過ICH相關(guān)指導(dǎo)原則中規(guī)定的鑒定限度的雜質(zhì)需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。可采用合成或分離技術(shù)來獲得雜質(zhì)，然后，通過各種結(jié)構(gòu)測(cè)試手段，如IR、NMR、MS 等對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

綜上所述，在藥品雜質(zhì)研究工作中，結(jié)合具體的工藝及產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行的雜質(zhì)來源和結(jié)構(gòu)分析具有至關(guān)重要的意義。通過上述雜質(zhì)譜的分析，可以對(duì)產(chǎn)品中的雜質(zhì)全貌情況有比較充分的了解，從而使得分析方法的建立及驗(yàn)證具有一定的針對(duì)性，以確保雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果的可命性。通過雜質(zhì)的合理控制，最終實(shí)現(xiàn)藥品的質(zhì)量可控、安全有效的目的。