藥物共晶是改善難溶性藥物溶出與生物利用度有效的策略之一, 但其在溶出過程中容易發生相轉變導致原料藥重結晶, 失去增溶優勢, 該問題已成為難溶性藥物共晶應用的主要瓶頸之一。選擇合適的添加劑能夠有效抑制藥物共晶溶出過程中的相轉變, 提高難溶性藥物共晶溶出與吸收程度; 此外, 復雜的胃腸道給藥環境與藥物共晶體內吸收行為, 均會對藥物共晶的生物利用度產生明顯影響。因此, 本文總結了關于難溶性藥物共晶溶出與吸收的研究進展, 期望為藥物共晶制劑處方的開發提供指導。

關鍵詞

藥物共晶; 難溶性藥物; 相轉變; 體外溶出; 體內吸收

目前, 大約有40%的上市藥物與90%的候選化合物屬于難溶性分子, 這一現狀影響了藥物的開發及臨床應用, 因此, 解決藥物難溶性問題成為藥物研究的重點與挑戰之一。據統計, 已上市的藥品中有80%以上的藥物以固體制劑的形式存在, 包括散劑、顆粒劑、滴丸劑、膠囊劑和片劑等。在制劑開發過程中, 研究者通過改變固體制劑中的藥物固態形式, 從而影響藥物的溶解度、吸濕性、穩定性、生物利用度、粉體學性質(如可壓性、流動性)等, 例如將藥物制備成無定形固體分散體、溶劑合物、鹽型、藥物共晶等固態形式。無定形固體分散體(amorphous solid dispersion, ASD)可使藥物無定形化后處于高能態, 同時溶出過程中無定形藥物無需克服晶態藥物溶出時所需的晶格能, 因此有利于藥物溶出, 但無定形藥物可能在儲存或溶出過程中發生表面結晶或表面相分離等現象, 降低其物理穩定性, 進而不利于藥物溶出。藥物制備成鹽型是解決離子型藥物低溶解度與低生物利用度有效的手段之一, 但能夠成鹽的藥物僅適用于離子型藥物, 故藥物成鹽的使用對象有一定局限。

藥物共晶是指在同一晶格中包含兩種或兩種以上不同分子(其中一種是活性藥物成分)以固定的化學計量比通過非離子鍵和非共價鍵結合形成的晶體, 如圖1A所示, 形成共晶的非共價鍵主要包括氫鍵、π-π堆積作用、范德華力等弱相互作用力, 由于氫鍵本身鍵能較大且具有方向性, 故在共晶形成中占據主要地位。

Figure 1 Cocrystal structure introduction. A: A pharmaceutical cocrystal is a stoichiometric molecular complex of an API molecule (orange) with a coformer (blue) assembled via noncovalent interactions, predominantly hydrogen bonds; B: Common supramolecular synthons in crystal engineering. API: Active pharmaceutical ingredient

美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)與歐洲食品和藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)對共晶的定義有所不同, FDA將共晶分類為“溶劑化物的一種特殊情況, 且第二組分(配體)不是溶劑”, 并認為共晶不屬于新的活性物質; 而EMA指出“共晶與鹽具有許多概念上的相似之處, 溶劑合物應視為共晶的其中一類”, 并且EMA認為如果某種共晶對藥物的療效與安全性有所改善, 應視為新的活性物質。共晶配體的選擇通常為安全無毒性物質, “一般公認安全”(generally recognized assafe, GRAS)清單中的化合物均可作為藥學上可接受的共晶配體, 常用的共晶配體如表1所示(以卡馬西平共晶和槲皮素共晶為例)。

藥物共晶通過向原料藥分子中引入共晶配體分子, 從而改變原料藥分子的排列與堆積方式, 并改變原料藥的相互作用模式; 從晶體工程設計的角度出發看, 藥物共晶的形成包含兩個過程: 首先, 藥物與配體分子通過氫鍵或其他相互作用識別形成超分子合成子; 其次, 超分子合成子堆積組裝形成藥物共晶。超分子合成子指結構單元通過相互作用而組裝成的超分子, 超分子合成子在共晶合成中發揮著重要作用, 共晶中常見的超分子合成子有羧基−羧基、羧基−酰胺、羧酸−芳香氮、酰胺−酰胺、酰胺−芳香氮和酚羥基−芳香氮等(圖1B)。

藥物共晶的形成可以通過熱分析、光譜學與波譜學等多種手段分析表征鑒定。差示掃描量熱分析法(differential scanning calorimetry, DSC)可以用于測定固態物質的熔點, 當藥物與配體合成共晶后, 其熔點通常與藥物和配體的單組分熔點有明顯區別, 但僅使用DSC無法確保共晶合成, 因為藥物與配體可能形成低共融混合物, 或在DSC加熱過程發生共結晶, 因此該方法需要聯合其他表征手段用以確定共晶的合成。拉曼光譜(raman spectroscopy, Raman)通過檢測入射光的散射程度可以分辨出共晶與藥物分子振動變化的差異, 共晶的譜峰相較藥物的譜峰會產生位移、形狀變化或產生新的譜峰等現象, 且該技術具有對樣品無損、需樣量少、快捷方便等優勢。X-射線粉末衍射(powder X-ray diffraction, PXRD)圖譜可以看作不同分子晶體結構的“指紋圖譜”, 共晶的PXRD圖譜上的特征峰會與藥物和配體的特征峰產生明顯區別。藥物共晶與鹽的鑒別方法主要通過單晶X射線衍射技術(single crystal X-ray diffraction, SCXRD), 該技術可獲得晶體結構包括鍵長、鍵角、分子堆積結構等全部三維信息, 能夠判斷組分之間是否存在質子轉移或形成氫鍵, 通過單晶X射線衍射技術可以得到鹽和共晶羧酸基團的ΔDC−O(C−O與C=O鍵長的距離差), 若ΔDC−O<0.03Å, 則該組合為鹽, 若ΔDC−O>0.08Å, 則為共晶。

1、藥物共晶的優勢

藥物共晶在不改變藥物分子化學結構的基礎之上, 能夠調控難溶性藥物的溶解度與溶出速率。例如芹菜素−茶堿共晶與大豆黃酮−茶堿共晶相較原料藥的固有溶出速率分別提升約8.4與2.3倍, 帕博西尼−間苯二酚共晶在pH6.8下溶出24h后的濃度約為帕博西尼原料藥的3倍。藥物共晶還能改善藥物的穩定性、機械性質、生物學性質等, 例如McKellar等通過合成丙泊酚−異煙酰胺共晶, 顯著提高丙泊酚熔點, 使其在常溫下由液態形式轉為固態形式, 大大提升藥物的熱穩定性; Wang等研究發現替莫唑胺−橙皮素共晶改善了替莫唑胺的塑性與可壓性, 原因在于替莫唑胺晶體呈不利于壓片的網狀結構, 而替莫唑胺−橙皮素共晶晶體結構呈層狀從而增強了可壓性; 奧沙利鉑−山奈酚共晶相較奧沙利鉑而言, 在40℃/75%RH的加速穩定性實驗條件下, 表現出更好的物理穩定性, 同時該共晶對乳腺癌細胞活性有明顯抑制作用, 可能由于該共晶能夠有效調控奧沙利鉑溶出行為并且奧沙利鉑和山奈酚聯用會實現增效。

2、藥物共晶溶出模型與相轉變

為了提高難溶性藥物的溶出, 一般會選擇水溶性高的共晶配體與之形成共晶。由于藥物與配體之間的氫鍵相互作用較弱, 在溶出過程中, 親水性配體更容易先從共晶晶格中逃逸并快速在水溶液中溶解, 同時促進難溶性藥物分子的溶出, 上述過程即為藥物共晶溶出時的“彈簧”效應; “彈簧”效應下形成的藥物過飽和溶液屬于熱力學不穩定體系, 此時過飽和的藥物分子會傾向在溶液中重新結晶析出, 由共晶形式轉為難溶性原料藥晶體析出的過程稱為相轉變, 從而導致藥物共晶失去增溶優勢, 這一過程即為藥物共晶溶出時的“降落傘”效應, 以上溶出過程統稱為“彈簧—降落傘”模型, 如圖2所示。如He等發現山奈酚-L-脯氨酸共晶溶出會在15min以內達到近4倍的山奈酚平衡溶解度, 并在60min以內下降至約2倍的平衡溶解度, 6h內穩定維持該濃度。

Figure 2 Cocrystal dissolution mechanisms and models. A: Cocrystal dissolution mechanisms; B: Drug concentration-time profile during cocrystal dissolution

這種共晶溶出模型也并非適用于所有藥物共晶, 例如Stanton等考察AMG517與多種不同配體的共晶溶出行為僅存在“彈簧”過程, 藥物濃度達到峰濃度以后快速下降, 可能是由于藥物從溶液中快速析晶所致, 這一過程統稱為“彈簧”模型(圖2A)。除此之外, 藥物共晶溶出后藥物濃度也可能會達到高濃度平臺并長時間維持, 該過程被稱為“彈簧——直升機”模型, 該模型可用于解釋溶出后可形成藥物−配體復合物形式的共晶體系, 例如布洛芬−煙酰胺共晶在溶出時布洛芬能夠達到高濃度的過飽和溶液狀態并能夠長時間維持穩態, 其原因在于布洛芬與煙酰胺在溶出過程中形成了溶解度更高的水溶性復合物, 可確保藥物濃度長時達到高濃度平臺。另一方面, 有文獻報道通過計算模擬手段證明農藥二氯苯氧乙酸−吩嗪共晶溶解以后藥物會與配體在溶液中通過氫鍵作用形成分子簇, 這可能也是該共晶能夠維持藥物溶出過飽和現象的原因所在。

為了抑制共晶溶出中的相轉變, 在溶出介質中加入添加劑可較好維持藥物共晶的過飽和狀態, 使溶液體系盡可能達到穩態, 并使原本在溶出過程中處于“彈簧”或“彈簧—降落傘”的共晶溶出趨勢有可能轉變為“彈簧—直升機”的溶出趨勢, 從而更好發揮共晶增溶優勢(圖2B)。

上述在共晶溶出過程中由共晶形式又轉為難溶性原料藥晶體析出的過程稱為溶液介導的相轉變(solution-mediated phase transformation), 溶液介導相轉變主要包括兩種途徑, 包括體相溶液介導的相轉變(bulk phase solution-mediated phase transformation, BP-SMPT)和顆粒表面溶液介導的相轉變(particle surface solution-mediated phase transformation, PS-SMPT), 藥物共晶溶出時高水溶性的共晶配體接觸水溶液從而脫離共晶晶格束縛, 此時難溶性藥物分子會在局部形成高過飽和并誘導難溶性藥物析晶, 在共晶表面形成局部高過飽和態并發生析晶現象為PS-SMPT, 在體相溶液中形成局部高過飽和并發生析晶現象為BP-SMPT。Omori等研究了卡馬西平−戊二酸(carbamazepine-glutaric acid, CBZ-GLA)共晶溶出過程中的相轉變行為, 該共晶溶出曲線顯示, 其與卡馬西平二水合物(CBZ dihydrate, CBZDH)溶出濃度相似, 通過PXRD與DSC研究顯示溶出10min后CBZ-GLA共晶基本完全轉為CBZDH, 溶出實驗與固相表征共同證明CBZ-GLA共晶發生了表面相轉變行為, 偏光顯微鏡與掃描電鏡對溶出殘余物的觀察進一步佐證CBZ-GLA共晶表面相轉變行為的發生。

綜上所述, 藥物共晶具有明顯改善溶出等諸多優勢, 但溶出過程中又存在較為復雜的相轉變問題, 且藥物共晶配體的選擇、聚合物與表面活性劑的選擇均對體外溶出會有較大的影響, 而藥物的滲透方式、胃腸道pH與生物活性物質的存在都會影響共晶的溶出與吸收行為。因此, 研究藥物共晶溶出與吸收的影響因素對藥物共晶制劑的開發具有重要意義。

3、難溶性藥物共晶溶出的影響因素

3.1 共晶自身性質對藥物共晶溶出的影響

共晶自身性質如粒徑、表面性質等因素會對藥物共晶溶出產生影響。Pi等成功制備黃芩素−煙酰胺納米共晶, 在模擬腸液環境(fasted state simulated intestinal fluid, FaSSIF)中, 該納米共晶在30min內快速溶出后基本達到溶出平臺期, 并在360min內能夠維持濃度穩定, 而黃芩素−煙酰胺共晶在360min內持續緩慢溶出, 并且最終溶出濃度低于納米共晶, 說明共晶的粒徑會顯著影響共晶的溶出行為; 共晶的表面性質也是影響共晶溶出差異的原因之一, 例如根皮素−煙酰胺共晶和根皮素−異煙酰胺共晶中根皮素分子表面的π-π作用力與氫鍵作用力占比有所不同, 這可能是影響共晶溶出行為差異的原因之一; 酮康唑−富馬酸共晶在溶出之后的界面pH會顯著低于酮康唑溶出的界面pH, 溶出界面pH的降低可能是促進酮康唑組分從共晶中溶出的原因之一。

由于晶體的不同晶面存在特異性, 且晶體表面的粗糙度會影響其表面的潤濕性, 可能會進一步導致不同晶面上的共晶相轉變行為也會存在顯著差異。Omori等研究了卡馬西平−糖精(carbamazepine-saccharin, CBZ-SAC)共晶單晶表面相轉變行為, 發現在與緩沖液接觸后, CBZDH在CBZ-SAC共晶(010)晶面表面上快速結晶, 但在(001)晶面上幾乎不結晶, 這可能與(010)晶面的粗糙度(7.165μm)大于(001)晶面的粗糙度(1.475μm)有關。

3.2 配體對藥物共晶溶出的影響

3.2.1 不同配體對藥物共晶溶出的影響

同一個藥物可以與多種配體形成共晶, 在相同的溶出條件下, 配體不同的共晶通常呈現出不同的溶出行為。如黃芩素可以與異煙酰胺、異煙肼、茶堿與咖啡因等多種配體形成共晶, 但黃芩素−咖啡因共晶改善溶出優勢明顯優于黃芩素−茶堿共晶, 黃芩素−茶堿共晶對黃芩素溶出幾乎無明顯改善作用; Guo等探究氟芬那酸−煙酰胺(flufenamic acidnicotinamide, FFA-NIC)共晶與氟芬那酸−茶堿(flufenamic acid-theophylline, FFA-TP)共晶溶出機制不同, FFA-NIC共晶溶出時會發生共晶表面相轉變, FFATP共晶溶出時會發生體相相轉變; Omori等發現CBZ分別與順反異構體馬來酸(maleic acid, MAL)和富馬酸(fumaric acid, FUM)合成的共晶在相同溶出條件下, CBZ-FUM共晶沒有發生表面相轉變且溶出速率較快, CBZ-MAL共晶發生了表面相轉變且溶出速率較慢; 抗病毒藥阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADD)與煙酰胺(nicotinamide, NIC)和糖精(saccharin, SAC)分別形成的共晶在水中的溶解度差異較大, ADD-SAC共晶溶解度約為ADD溶解度的4倍, ADD-NIC共晶未明顯改善ADD溶解度, 原因在于弱酸性配體SAC溶出后使溶液pH顯著降低, 從而促進弱堿性藥物ADD的溶解。可見配體的選擇對藥物共晶的溶出行為有十分重要的影響。

對于難溶性藥物, 通常應選擇水溶性配體來提高藥物溶解度和溶出速率, 例如黃酮類化合物根皮素分別和水溶性優良的NIC與異煙酰胺形成不同共晶, 均明顯改善了根皮素的溶解度和溶出速率; 但有研究發現共晶溶出過程中溶液的穩定性與配體溶解度不呈正相關關系, Yoshimura等發現抗血小板聚集藥西洛他唑與3種苯甲酸衍生物配體形成的共晶, 配體的溶解度越高, 共晶在溶出過程中相轉變速率越快, 導致共晶的溶出優勢越小。

共晶自身的晶體結構也是影響其溶出行為的一大因素, 例如降血糖藥依帕司特與甜菜堿形成共晶后會形成藥物與配體交錯排列的層狀堆積結構，利于依帕司特的溶出, 共晶中藥物的溶出速率達原料藥的3.5倍左右; CBZ-NIC共晶對溶出的改善能力與抑制相轉變能力均優于CBZ-GLA共晶, 原因在于CBZ-GLA 共晶的分子排布與CBZDH晶體的分子排布更為相似, 容易發生相轉變, 從而促進共晶相轉變的趨勢, 導致溶出速率較低。

3.2.2 過量配體對藥物共晶溶出的影響

在溶出介質中加入過量配體會影響藥物共晶的體外溶出速率與維持過飽和行為, 針對CBZ-GLA共晶的固有溶出速率測定實驗而言, 采用不同比例的共晶與配體混合物, 藥物溶出速率大小順序為: CBZ-GLA/GLA(1∶3)>CBZ-GLA/GLA(1∶1)>CBZ-GLA/GLA(3∶1), 上述結論顯示, 加入過量配體會提升共晶中藥物的固有溶出速率。Kataoka等研究發現針對抗菌藥酮康唑-4-氨基苯甲酸共晶而言, 配體在非漏槽粉末溶出下溶液中的預溶量從0.474mmol·L-1逐漸增至15.2mmol·L-1的過程中, 共晶溶出行為發生明顯變化, 同時當配體投入量大于7.58mmol·L-1時, 藥物維持的過飽和濃度逐漸降低, 原因在于過量配體會使藥物溶出的瞬時濃度低于臨界成核濃度以避免“降落傘”過程, 從而能夠長時間維持共晶溶出的過飽和狀態, 但配體濃度過高時, 由于共晶溶解度的限制, 藥物溶出能達到的最大濃度也會隨之降低(圖3)。

Figure 3 Theoretical cocrystal dissolution mechanisms with /without pre-dissolved conformer. A: Drug concentration-coformer concentration profile; B: Drug concentration-time profile

3.3 高分子聚合物對藥物共晶溶出的影響

高分子聚合物是藥物共晶溶出中常用的相轉變抑制劑, 例如難溶性藥物伊曲康唑與琥珀酸形成的共晶在溶出5min后發生明顯的相轉變, 維持溶出過飽和能力非常弱, 而當在溶出介質中加入一定量的纖維素類高分子或聚維酮類高分子抑制共晶在溶液中的相轉變, 可使藥物維持過飽和能力顯著提升; Shigemura等發現添加劑對共晶體相相轉變與表面相轉變的抑制作用并不相同, 其主要原因可能在于具有較多疏水基團的輔料羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate, HPMCAS)與氨基甲基丙烯酸酯共聚物(amino methacrylate copolymer, Eudragit EPO)更容易吸附在疏水性藥物CBZ晶體表面而抑制晶體生長, 而相對親水的輔料聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)與甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymers, Eudragit L100-55)對CBZ晶體的吸附作用不強, 沒有良好的抑制晶體生長能力。而Jasani等研究發現羥丙纖維素(hydroxypropylcellulose, HPC)不能抑制依西美坦−馬來酸(Exemestane-maleic acid, EXE-MAL)共晶的相轉變, 但是卻能維持共晶溶出的過飽和態, 推測可能是HPC通過與共晶溶出相轉變后產生的依西美坦晶粒發生相互作用后吸附在晶粒表面, 抑制了依西美坦晶粒的生長而使納米晶粒二次再溶出(圖4)。同時在藥物成核生長的相關研究中也發現, 高分子還可以通過增加溶液粘度和增加空間位阻等方式來限制藥物分子的運動從而抑制藥物成核。

Figure 4 EXE-MAL cocrystal dissolution mechanism profile. EXE-MAL: Exemestane-maleic acid

許多研究已經證實, 藥物共晶溶出過程中, 高分子聚合物對共晶溶出時難溶性藥物相轉變的抑制和溶出過程中過飽和度的維持通常是通過藥物與聚合物的相互作用來實現的。高分子聚合物主要通過氫鍵與共晶組分發生相互作用, Guo等在研究添加劑PVP與乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(polyvinylpyrrolidone vinylacetate copolymer, PVPVA)對FFA-NIC共晶和FFATHP共晶的溶出和滲透的影響的實驗中, 通過一維核磁共振氫譜證明聚合物PVP和PVPVA與藥物和配體存在分子間相互作用, 從而影響共晶的溶出與滲透行為; Zhang等通過二維核磁探究發現沙庫巴曲−纈沙坦共晶與PVP、HPMC、HPC等存在疏水相互作用, 并通過相互作用影響共晶溶出與滲透行為；Kirubakaran等通過原子力顯微鏡觀察、掃描電鏡觀察與分子動力學模擬等手段探究PVP、PVPVA與PEG對FFA-TP、FFA-NIC與CBZ-NIC共晶的相互作用, 證明3種聚合物對3種共晶表面相轉變的抑制效果均為: PVP>PVPVA>PEG, PVP抑制共晶相轉變效果更好的原因可能在于PVP在共晶表面形成彎曲的吸附構象并形成較高的靜電相互作用, 降低了PVP在共晶表面的運動性, 使得PVP在共晶表面易形成位阻層, 從而更好抑制共晶相轉變。

高分子聚合物在ASD中作為基質也會通過抑制相轉變行為等途徑影響藥物溶出與吸收行為, 與對于藥物共晶的作用機制基本相似, 但高分子聚合物在無定形固體分散體制備過程中和無定形藥物已經產生較強的相互作用, 從而也導致ASD的載藥量不同會有不同的溶出機制, 另外高分子聚合物對藥物共晶的作用主要體現在共晶溶出以后, 而對ASD而言, 高分子聚合物不僅會抑制ASD溶出以后的相轉變行為, 同時會在ASD的固態形式中抑制無定形藥物的相轉變行為, 這與藥物共晶有所不同。

3.4 表面活性劑對藥物共晶溶出的影響

表面活性劑可以通過增加藥物的平衡溶解度, 從而降低藥物共晶溶出后溶液的過飽和度, 使共晶溶解優勢即共晶溶解度與藥物溶解度的比值SA(solubility advantage, SA=SCC/SD, SCC指共晶的平衡溶解度, SD指藥物的平衡溶解度)值降低。SA值越低, 藥物共晶與藥物本身的溶解行為差異越小, 會從熱力學上抑制共晶相轉變, 使共晶溶出能夠更好維持過飽和行為。例如, Huang等發現聚氧乙烯20油醚[polyoxyethylene(20) oleyl ether, Brij99]、十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate, SLS)和聚氧乙烯40硬脂酸酯[polyoxyethylene(40) stearate, Myrj52]可以不同程度促進吲哚美辛−糖精(indomethacin-saccharin, IMC-SAC)共晶溶出, 當SA值越低時, 表面活性劑越能夠促進IMC-SAC共晶溶出; 當投入7.78mmol·L-1Brij99時SA=2, 此時共晶溶出維持過飽和能力最強, 3h內沒有發生共晶相轉變。

另外, Cavanagh等以達那唑−香草酸為模型共晶, 通過在表面活性劑聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-αtocopherol polyethylene glycol1000succinate, TPGS)與Soluplus存在下的共晶溶出過程中調整給藥劑量Cdose(Cdose指該給藥劑量濃度下, 藥物能夠在溶液中達到穩態的平衡濃度值), 探究了Cdose與表面活性劑存在下的共晶平衡溶解度SCC和藥物平衡溶解度SD之間的關系。當Cdose>SCC>SD時, 雖然會形成過飽和態, 但可能會由于共晶溶出時表面過飽和度高而發生表面相轉變行為, 無溶出優勢; 而當SCC>Cdose>SD時, 共晶可以全部溶解形成高過飽和態, 同時當SCC>SD>Cdose與SD>SCC>Cdose時, 由于給藥劑量尚達不到平衡溶解度, 無法形成過飽和狀態。

此外, 表面活性劑也可通過其他方式對藥物共晶溶出產生影響。Ren等選擇2%Tween80極大改善了楊梅素−咖啡因共晶的溶出, 且維持過飽和的時間能夠達到48h, 推測可能是由于Tween80的使用提升了溶液黏度從而抑制楊梅素結晶成核。表面活性劑也可以通過分子吸附的方式改善共晶溶出, Chen等發現牛磺膽酸鈉(sodium taurocholate, STC)對IMC-SAC共晶(001)晶面存在較強的吸附能力, 并通過固有溶出實驗證明增大STC濃度會降低配體溶出速率并提升藥物溶出速率, 證明了STC會通過對IMC-SAC共晶的吸附作用從而減弱配體從共晶中的“逃逸”速率, 維持藥物共晶形式從而改善共晶溶出。

但是, 目前也有研究發現表面活性劑會促進共晶的相轉變, 例如在卡馬西平−煙酰胺共晶溶出時分別加入0.35mmol·L-1SLS與0.076mmol·L-1 Tween80, 并未起到抑制共晶相轉變的作用, 反而加速其轉變為卡馬西平二水合物, 降低了共晶的穩定性, 并且Tween80還會降低CBZ-NIC共晶的固有溶出速率; 另一方面, 表面活性劑對藥物共晶溶出的改善并不代表生物利用度的提高, 因為它不能保證共晶透膜速率的提高, 有可能導致增溶的藥物分子被包裹在膠束內部而無法透膜。同時, 表面活性劑的用量也有限制, 過量的表面活性劑也可能會使藥物本身的溶解度超過共晶, 導致共晶失去增溶優勢。

3.5 添加劑的聯用對藥物共晶溶出的影響

同時添加適當的高分子聚合物與表面活性劑可以有效提升藥物共晶的溶出優勢。達那唑−香草醛共晶由于快速相轉變, 其體內吸收僅是原料藥的1.7倍, 而在處方中加入TPGS作為增溶劑和HPC作為結晶抑制劑后, 共晶的體內吸收提高到了10倍。Li等研究發現FFA-NIC共晶在表面活性劑Soluplus作為增溶劑與聚合物PVPVA作為結晶抑制劑的聯用下, 發現通過調整添加劑的使用比例, 可以明顯不同程度地改善共晶的溶出行為, 當加入0.2mg·mL-1Soluplus與0.4mg·mL-1PVPVA時, 相較于共晶本身的體外溶出優勢可以達到近350倍。目前來看, 添加劑的聯用對藥物共晶溶出改善有明顯作用, 但不同類型添加劑的聯合使用研究仍較少, 因此, 探索不同添加劑的聯合使用對藥物共晶溶出的影響并分析其作用機制對進一步發揮藥物共晶溶出優勢潛力具有重要意義。

4、難溶性藥物共晶體內吸收行為影響因素

4.1 藥物共晶滲透性對藥物共晶吸收影響

對于BCS分類系統III類與IV類的藥物, 藥物的滲透性是影響其生物利用度的關鍵因素, 而藥物滲透與藥物自身親脂性、膜擴散性及載體蛋白運輸有密切關系。目前有研究已經證明, 藥物共晶具有改善藥物滲透性的優勢, 例如卡馬西平−香草酸共晶與卡馬西平−琥珀酸共晶對NCM460cells的滲透性相較卡馬西平原料藥而言均有所改善。共晶配體對藥物的增溶作用可能會促進藥物的滲透性, Song等成功制備乙酰唑胺−脯氨酸共晶, 在pH1.2、4.0、6.8下, 均明顯改善藥物溶出, 并通過擴散實驗和體內吸收實驗, 證明乙酰唑胺−脯氨酸共晶提升了藥物的滲透性及生物利用度; Gopi等發現利尿藥氫氯噻嗪與不同配體合成的共晶中, 共晶溶解度越高, 其滲透性隨之也較高。

也有文獻報道抗泌尿系統感染藥呋喃妥因與異煙肼等不同配體形成的共晶與物理混合物組對藥物透膜的影響差異也較大, 并通過計算模擬手段證明了共晶在溶液中的原子徑向分布函數有異于物理混合物, 共晶在溶液中的存在形式可能不同于物理混合物, 從而導致其滲透性不同于物理混合物。

Mannava等指出藥物共晶能夠改善藥物滲透性的原因大致分為兩個層面, 一方面藥物共晶在溶出時產生藥物高過飽和態溶液, 對藥物起到了增溶優勢, 直接促進了難溶性藥物分子的滲透; 另一方面藥物共晶可能會降低膜經皮電阻值(transepithelial electrical resistance, TEER), 破壞膜的緊密程度, 從而促進藥物分子透膜, 但該情況下可能會導致內毒素進入機體, 這并不是期待的結果, 理想情況應為藥物共晶在維持膜完整性的同時改善藥物滲透性。

此外, 共晶配體對藥物轉運的影響也會影響到藥物共晶滲透性, Li等研究發現抗病毒藥ADD與NIC、SAC與醋氨酚(paracetamol, PA)等配體形成共晶的溶出速率順序為: ADD-SAC>ADD-PA>ADD-NIC, 但ADD-PA共晶的體內吸收行為優于另外二者, 原因在于PA會抑制P-糖蛋白對藥物的外排轉運行為, 促進ADD在體吸收, 而另兩種配體沒有該作用, 所以對藥物吸收沒有明顯優勢。

4.2 胃腸道環境對藥物共晶吸收影響

目前已上市的藥物共晶大部分都以口服途徑給藥, 因此胃腸道環境也是影響共晶溶出行為和體內吸收的重要因素之一, 推測胃腸道系統主要通過pH變化和生物活性物質等因素影響藥物共晶溶出吸收行為。在胃排空過程中, 藥物會在胃腸道中經歷從酸性到堿性的梯度變化, pH變化范圍大約在2~7之間, 這個過程可能會改變共晶組分的電離狀態, 進而改變組分的溶解度, 從而進一步影響共晶的溶解度和溶出速率。例如, 中性藥物CBZ與弱酸性配體SAC形成的共晶, 由于SAC的溶解度隨著pH的增大而增大, 導致共晶的溶解度和溶出速率也隨著pH的增大而增大。

除了pH的變化, 胃腸道中還充滿了各種生物活性物質, 如磷脂和膽鹽等。由于磷脂和膽鹽具有特殊的分子結構, 容易組裝成膠束具有表面活性, 對難溶性藥物的溶解度和生物利用度會產生顯著影響。例如, IMC-SAC共晶的相轉變行為在STC的存在下得到了顯著抑制, 加入STC后的IMC-SAC共晶的體內吸收相較共晶而言改善約1.5倍。

另一方面, 咖啡因是研究較為廣泛的共晶配體之一, 咖啡因可能會通過提升胃腸道血流量而改善藥物在胃腸道中的吸收行為, 例如Zhu等研究發現黃芩素−咖啡因共晶相對生物利用度為黃芩素的4.1倍, 相對生物利用度的提高一方面歸因于共晶溶出速率的提高, 另一方面可能與咖啡因改善胃腸血流有關。

4.3 藥物共晶體內吸收行為差異分析

目前大多數共晶體內吸收研究僅停留在現象層面, 涉及藥物共晶體內吸收差異機制分析相關研究較少。一般認為, 藥物晶體的熔點越低, 晶格能越小, 藥物分子的晶體堆積結構越容易解離, 因此推測低熔點共晶可能會促進共晶的溶出與吸收行為, 但許多研究已經發現藥物共晶的溶出與吸收行為和共晶熔點/晶格能沒有相關關系, 例如難溶性藥物柚皮素與不同配體形成的共晶具有不同的體內吸收行為, 柚皮素-L-脯氨酸共晶的大鼠體內吸收是原料藥的近5倍, 柚皮素−甜菜堿共晶的大鼠體內吸收僅為原料藥的2倍, 其他共晶改善藥物吸收的效果更不明顯, 而柚皮素-L-脯氨酸共晶熔點為185.58℃, 柚皮素−甜菜堿共晶熔點為124.44℃, 且柚皮素−咖啡因共晶熔點低至96.80℃, 說明低熔點共晶并未呈現出良好的吸收行為。納米共晶通過聯用納米技術與共晶形式從而達到更加優越的體內吸收行為, 例如黃芩素−煙酰胺納米共晶的體內吸收為黃芩素約6倍, 而黃芩素−煙酰胺共晶與黃芩素納米晶的體內吸收僅分別為2.87與3.32倍。Haskins等研究發現槲皮素−己酮可可堿共晶的口服生物利用度相較原料藥高64倍, 而槲皮素−茶堿共晶的口服生物利用度僅為原料藥7倍, 可見配體的選擇對共晶吸收行為也具有重要影響。有研究選取了同類抗菌藥物伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑與同一配體4-氨基苯甲酸分別合成共晶, 3種共晶具有體外溶出−體內吸收一致性; 藥物的體內吸收行為與藥物成核速率、共晶溶出速率及藥物在體吸收常數等3種因素具有密切關系, 由于4-氨基苯甲酸具有高滲透性和良好的吸收行為, 該配體不會降低共晶的滲透性從而不會影響藥物在體吸收常數, 并且共晶體外溶出環境選擇FaSSIF, 與體內吸收環境較為相似, 上述兩個因素是3種共晶體外溶出−體內吸收一致的原因所在。藥物共晶的體內吸收行為決定藥物的生物利用度、藥效發揮與用藥安全, 需要進一步重點關注和研究。

5、結論與展望

大量研究證明, 藥物共晶技術能夠提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率, 但藥物共晶在溶出時可能會發生相轉變的行為, 導致共晶溶出優勢喪失的現象, 因此在共晶制劑研發中, 需要從多方面理解和考慮處方因素從而保證共晶溶出優勢的發揮。在共晶體系中引入添加劑是調控共晶溶出的有效方法, 但添加劑影響共晶溶出的相關機制仍有待深入研究。另外, 通過不同添加劑的聯合使用, 可使共晶的溶出能夠達到較高的過飽和度和較長的維持時間, 更好發揮共晶增溶的潛力。另一方面對于如何更有效選擇合適的共晶配體, 從共晶設計角度出發改善難溶性藥物理化性質也是值得進一步研究的方向。同時, 應關注添加劑存在下共晶體內吸收的影響因素并通過體內外相關性研究, 從而選擇合適的輔料, 優化共晶制劑處方, 更好發揮藥物療效, 推動更多藥物共晶產品上市服務于廣大患者。

參考文獻：《藥學學報》2024年