營養型脂肪乳劑通常系以動植物提取油類作為油相，以磷脂作為乳化劑，添加等滲劑和注射用水，經乳化制得的水包油型乳劑，可提供必需脂肪酸，能夠維持細胞結構和功能，是腸外營養理想的供能物質。鑒于該類品種原料藥組分相對復雜、生產工藝要求較高、質量控制需進一步完善，本文結合品種特點、審評經驗和現行國內外的法規要求提出一些研究考慮，旨在為后續的研發提供一些參考。

1、  處方開發

根據《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，自制品的Q1和Q2應與參比制劑相同[5]。常見脂肪乳劑多以橄欖油、大豆油、魚油等動植物提取油類為原料，以磷脂為乳化劑，添加等滲劑和注射用水，經乳化制得水包油型乳劑。因脂肪乳中含有大豆油、磷脂等易氧化的物質，一些研發者考慮在處方中添加抗氧劑α-生育酚，以提高產品的穩定性[3]。由于脂肪乳自制品選用的原輔料多為動植物提取，其來源和內在質量與參比制劑可能存在一定差異，從而影響產品質量，因此需關注動植物來源的原輔料的質量，并提供處方篩選的研究資料。

對于動植物提取油類原料藥，其雜質通常包括脂肪酸鹽、反式脂肪酸、游離脂肪酸、多種高溫或氧化的產物等。根據油類的來源不同還涉及特定外源性雜質，如農藥殘留、黃曲霉素、多環芳烴等。對于上述可能由原料藥引入的雜質，建議在研發過程中進行關注。除此之外，油類主成分甘油三酸酯由多種飽和與不飽和脂肪酸以酯鍵結合于甘油骨架所形成，因不同的脂肪酸與甘油的結合位點不同可能涉及多種不同的甘油三酸酯分子結構[6]，需對動植物提取油類原料藥的脂肪酸組成進行質量對比，以保證自制品與參比制劑脂肪酸組成及比例一致。

乳化劑作為脂肪乳劑的關鍵輔料，可幫助脂肪乳形成穩定的油－水分散體系，對乳化效果及乳劑穩定性至關重要。蛋黃卵磷脂是脂肪乳劑常用的乳化劑，含有磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）等多種組分，上述組分在乳化過程中發揮著不同作用。不同供應商來源的蛋黃卵磷脂所含PC、PE等組分的含量及比例可能不同，可造成蛋黃卵磷脂乳化效果產生較大差異。由于不同供應商來源的蛋黃卵磷脂乳化特性不同，部分產品處方中需要添加助乳化劑，如油酸鈉等，以改善乳化效果。對于自制品，在乳化劑的選擇上，應與參比制劑乳化劑的種類和型號一致。對于已上市脂肪乳劑變更卵磷脂輔料，涉及乳化劑的任何變更對脂肪乳劑質量都可能產生顯著影響，因此其復雜性應引起研發者和生產者的充分重視[7]。

2  工藝研究

常用的脂肪乳劑制備工藝有高壓均質法、干乳制備技術等。其中，高壓均質法較為成熟，已經用于大批量生產營養型脂肪乳劑。該工藝是將油類原料藥及磷脂溶于油相中，將滲透壓調節劑溶解于水相中，將水相和油相在適宜的溫度下混合，經高速剪切制備得到初乳，再經高壓均質二次乳化得到終乳，后經pH調節、過濾灌裝、滅菌得到分散的營養型脂肪乳劑[8]。整個制備過程，有以下一些考慮。

由于脂肪乳劑活性成分中含有不飽和脂肪酸，在生產中易被氧化，因此需關注投料、配制過程中水相、油相以及乳液中的溶氧量及配制系統中殘氧量對終產品質量的影響，需結合研究結果制定嚴格的過程控制策略，建議將溶氧量及配制系統中殘氧量納入關鍵工藝參數進行控制。除此之外，建議配制水相和油相時采用微孔濾膜或濾芯進行預處理，以降低滅菌前藥液的微生物負荷及原輔料、生產設備及輔助系統、生產環境等引入的微小異物進入終產品的風險。另外，應根據《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則》中滅菌工藝選擇的決策樹要求，選擇合適的滅菌工藝，建議首選過度殺滅法。

脂肪乳劑作為熱力學不穩定系統，其穩定性與乳滴粒徑及粒徑分布密切相關，較小的乳滴粒徑和較窄的粒徑分布有利于乳劑穩定。由于均質過程是影響乳滴粒徑的重要工藝步驟，因此需關注均質過程相關參數的研究，包括均質壓力、均質次數等，應在工藝參數中明確一級閥、二級閥壓力，并在脂肪乳劑中間體研究中加強乳粒的控制。

除乳滴粒徑和粒徑分布外，乳滴表面帶電荷是防止乳滴聚集從而提高脂肪乳穩定性的另一個因素。當Zeta電位較高時，乳滴間具有較大的排斥力，脂肪乳劑則較為穩定。營養型脂肪乳劑多采用卵磷脂作為乳化劑，Zeta電位與磷脂電離相關。生產過程中，由于脂肪乳劑經濕熱滅菌易產生游離脂肪酸從而使脂肪乳劑pH值下降，可能導致磷脂中部分組分的離子化程度降低，Zeta電位隨之降低，使脂肪乳劑不穩定，因此建議研發者關注脂肪乳劑滅菌前后pH值的變化以及對乳劑穩定性的影響。

3、  質量研究和控制

脂肪乳作為熱力學不穩定體系，易發生絮凝、分層、合并和破乳等物理不穩定現象。使用不穩定的脂肪乳劑可能使人體出現網狀內皮系統功能障礙等不良反應[2]。根據《化學藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》的相關要求，靜脈乳劑等特殊注射劑應根據其自身特點，參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關技術要求，合理設計試驗[5]。對于營養型脂肪乳劑，考察的關鍵質量屬性通常包括：乳粒、Zeta電位、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、過氧化值、甲氧基苯胺值、游離脂肪酸、脂肪、必需脂肪酸、脂肪酸組成、裝量、甘油含量、磷含量、鋁含量、黏度、pH值等。對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比制劑的對比研究[5]。以ω-3魚油脂肪乳注射液為例，研發者可參考FDA相關個藥指南《Draft Guidance on Fish Oil Triglycerides》，對自制品和參比制劑進行粒徑分布的群體生物等效性（PBE）評價，以證明自制品與參比制劑符合粒徑分布的群體生物等效。

乳滴的平均粒徑、粒徑分布及5 μm以上的尾部大粒子（PFAT5）是考察脂肪乳劑質量的重要指標，顯著影響乳劑的穩定性和安全性。乳滴粒徑越小，粒徑分布越窄，脂肪乳劑穩定性越好。同時，5 μm以上的尾部大粒子直接關乎患者用藥安全。如果乳滴粒徑超過5 μm，肺栓塞風險會顯著增加 [9]。《中國藥典》2020年版收載的“脂肪乳（C14-24）注射液國家標準”[10]和《美國藥典》＜729＞[11]均對乳滴的平均粒徑及PFAT5進行了要求。除此之外，規定“靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應在1 μm以下，除另有規定外，不得有大于5 μm的乳滴” [10]。常見的測定脂肪乳平均粒徑及粒徑分布的方法有經典光散射法或動態光散射法等，由于不同的檢測方法所用的檢測原理不同，其適用的檢測范圍也有所區別。針對5 μm以上的尾部大粒子的檢測，《美國藥典》采用的單粒子光學傳感技術的光阻法或消光法技術比較成熟，其檢測信號來自對單個粒子的快速檢測，對大乳滴檢測靈敏度高、分辨率好、專屬性強[12]。

4、  穩定性

在常規藥物穩定性研究要求的基礎上，營養型脂肪乳劑應考察質量研究與控制中影響制劑特性的關鍵質量屬性。建議在穩定性考察中關注產品的滲透壓摩爾濃度、性狀、pH值、乳粒、Zeta電位、黏度、游離脂肪酸、過氧化值、甲氧苯胺值、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、可見異物、細菌內毒素、無菌、脂肪酸組成和總脂肪含量等。

脂肪乳劑常用于配置全合一營養液（AIO）。全合一營養液是將營養物質，如碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、維生素、微量元素、電解質等，按一定順序混合的注射液，臨床可作為重癥治療中的腸外營養支持。由于全合一營養液配方復雜，多種成分混合可能發生相互作用，配伍使用可能會影響脂肪乳劑的物理穩定性，導致脂肪乳劑的微粒聚集、粒徑增大、絮凝。研發者應按照參比制劑說明書中用法，進行自制品與氨基酸、碳水化合物、電解質、維生素和微量元素的臨床配伍穩定性研究。

5、  結語

在營養補充類注射液中，氨基酸類注射液供能緩慢，維生素類營養型注射液通常不含脂肪酸，而營養型脂肪乳劑彌補了以上缺點[3]。對比國外的營養型脂肪乳劑上市情況可知，我國的營養型脂肪乳劑研發和生產領域還有較大提升空間，研發者需關注國內外最新研究進展和行業動態，克服原輔料制約，不斷提升脂肪乳劑的研發水平和生產能力。

本文引用方式：張歆,吳小飛,王宏亮,等.營養型脂肪乳劑仿制藥藥學研究的相關考慮[J].藥學研究,2024,43(2):200-202.