［摘要］ 供注射用動植物提取油類原料藥主要應用于脂肪乳類制劑。現結合相關法規、指導原則的要求以及近年的審評經驗，闡述供注射用動植物提取油類原料藥研究的一些考慮，包括起始原料及過程控制、雜質控制、病毒滅活／ 去除工藝驗證、質量研究等，旨在為后續研發提供參考。
脂肪乳在臨床上最早應用于腸外營養，脂肪乳是腸外營養理想的供能物質，可提供必需脂肪酸，能夠維持細胞結構和功能，甚至影響機體免疫功能等［１-２］。而處方中的動植物油類是脂肪乳類制劑提供必需脂肪酸的關鍵功能組分。目前國內可生產供注射用動植物提取油類原料藥的廠家相對較少。本文結合相關法規、指導原則的要求以及近年的審評經驗，闡述供注射用動植物提取油類原料藥的一些研究考慮，旨在為后續國內藥用油脂的藥學研發提供參考。
１、 起始原料及其過程控制
關于起始原料的選擇，生產企業應指定原料藥生產的起點，并對確定起點的理由進行論證。對于合成工藝而言，起始點即“起始原料”進入合成過程的那一點。對于其他工藝（ 例如發酵、提取、純化等），起始點的確定遵循具體問題具體分析的原則［３］。ＩＣＨ Ｑ７ 指出，動物來源的原料藥，包括器官、液體或組織的收集步驟，切片、混合和／ 或初始過程；植物來源的原料藥，包括植物的收集步驟，切片和最初的提取過程。上述步驟不用納入 ＧＭＰ 管理，一般從起始原料的分離和純化步驟開始納入 ＧＭＰ 管理。對于一些已經作為商業化大宗商品銷售的植物油或者動物油類物質，粗品油或者初榨油作為起始原料具有一定的合理性。但是，市場上銷售的油類質量參差不齊，粗品油或者初榨油的來源、工藝不一致，可能直接導致原料藥的質量不穩定甚至不合格。對于此類品種，僅靠成品的質量標準不能全面控制質量，要結合起始原料和工藝過程的嚴格控制才能更有效地控制產品的質量，保證質量的一致性。
一般應從源頭開始加強質量控制，起始原料的控制途徑包括但不限于：固定起始原料的種屬、產地；固定起始原料的生產工藝；結合原料藥及制劑的要求擬定合理完善的內控標準等。需充分評估供應商的質量保證體系，開展詳細的供應商審計，簽署質量協議，確保起始原料的生產過程可追溯，確保起始原料可穩定供應和質量均一。
關于生產工藝，可供參考的文獻有 Ｐｈ.Ｅｕｒ.１５７９《植物油》［４］ 等。常規的天然提取制備工藝可能包括脫膠、脫酸、脫色、冬化、脫臭、吸附、過濾等步驟。根據油脂的用途不同還需要對天然油脂進行改性，可能包括分提、氫化、酯交換等其他工藝步驟。本文主要討論天然提取的油脂類藥物。天然提取的油脂類藥物制備的過程就是精制的過程，目的是去除油中的雜質和污染物，同時盡量減少油的損失或對三酰甘油的破壞。例如：存在的游離脂肪酸會導致油因氧化而變質，可通過堿精制去除；存在的水會促進酶解反應的發生，可通過堿精制和干燥去除；磷脂類具有乳化特性，可能使油外觀渾濁，可通過堿精制去除；色素類可通過堿精制和脫色步驟去除；其他雜質（如金屬元素、氧化產物、蛋白質類、不皂化物、農藥類、多環芳烴類）均可以通過適當的工藝步驟去除。以下進行分步討論：① 脫膠過程可以去除磷脂、蛋白質等可能與油脂形成溶膠體系的雜質，可采用水 ／ 磷酸 ／ 氯化鈉等去除磷脂、磷化合物和金屬等，需關注加入的溶試劑量、溫度、混合方式和強度等。② 脫酸的方法有傳統的堿精制方法，即加入堿進行中和，脂肪酸被轉化為皂角（皂粕），一些其他雜質可同時通過吸附而得到去除，但是堿中和過程可能會使一部分中性油皂化，引發副反應而引入副產物，因此需要關注堿液濃度、加堿量、操作溫度、混合方式和強度等因素；另外，除傳統的堿精制工藝外，還可考慮使用吸附劑去除油脂中的雜質，如氧化鋁吸附等，但需關注氧化鋁的質控要求及去除效果。③ 脫色過程較為常見的為吸附脫色，原理是利用某些對色素具有較強選擇性吸附作用的物質，如漂白土、活性炭、二氧化硅等，在一定條件下吸附油脂中的色素及其他雜質，從而達到脫色目的，需關注吸附劑的選擇依據、吸附劑的質量控制及用量、操作壓力溫度和時間、混合程度等。④ 引發油脂臭味的主要組分有低分子的醛、酮、游離脂肪酸、不飽和碳氫化合物等，常見的工藝為采用蒸汽脫臭，需要關注的有脫臭溫度、操作壓強、通氣速率及時間、脫臭設備等因素。⑤ 對于注射級動植物油類可以通過硅膠柱、過濾器得到進一步的純化，需關注吸附劑的用量和質量控制、流速、充氮和殘氧控制等。
一般需結合原料藥的關鍵質量屬性識別影響關鍵質量屬性的關鍵工藝步驟，經過詳細的工藝篩選及工藝驗證后擬定合理的工藝參數。工藝描述中一般需要明確溫度、時間、壓力、速率、ｐＨ 等工藝參數的范圍，明確水分、氧含量等過程控制參數的范圍。油類的分離和純化過程可能涉及多個中間體，需加強過程控制，結合原料藥的質量控制要求合理擬定中間體的質量標準。擬定的最終生產工藝及工藝參數范圍應確保能夠長期保證生產出質量一致的成品（包括質量標準所列項目、脂肪酸組成、雜質組成等均一致）。
２、 雜質控制
一般而言，油脂精煉目的就是根據不同的要求和用途，將不需要和有害的雜質從油脂中除去，得到符合一定質量標準的成品油。對于常規的油脂生產工藝中存在的雜質一般包括起始原料引入的雜質、工藝雜質、降解雜質等。其中起始原料引入的雜質一般包括機械雜質（不溶于油和規定溶劑的沉淀、懸浮物質等）、水溶性雜質和脂溶性雜質，如水分、蛋白質、糖類、組胺、維生素類、不皂化物、磷脂類、色素類、呈味物質等；工藝雜質涉及加入的試劑、脂肪酸鹽等；降解雜質涉及甘油單酯／ 二酯、聚合物、反式脂肪酸、游離脂肪酸、氯丙醇酯等由于較高溫度和氧化等條件下易產生的雜質。另外根據油類的來源還需要考慮一些外源性雜質，如農藥殘留、黃曲霉素、多環芳烴等。以上主要是指天然提取的動植物油類需要關注的雜質情況。如有涉及油脂的氫化、分提或者其他涉及化學反應等加工工藝的，需結合具體生產工藝進行分析。
一般需結合實際情況對起始物料及本品生產工藝中可能引入的雜質進行充分評估，分析生產工藝（如常規的脫膠、脫酸、脫色、脫臭、吸附及其他改進的工藝）對雜質的去除效果，結合多批樣品的驗證結果分別在起始物料、中間體及成品中擬定合理的雜質控制策略。
除了上述的常規提取工藝的雜質外，還有以下一些考慮。動植物油類的純化提取工藝中可能使用到吸附劑、脫色劑、硅膠等物料，建議對其可能引入的有機雜質和無機雜質進行全面分析和研究，并對這些物料中影響吸附除雜功能的特性指標（如粒度、比表面積等）進行研究，結合研究結果制定嚴格的物料內控標準。另外，直接接觸油的還有濾器、內包材等，一般均需要進行組分分析，提供相容性實驗數據，濾器、內包材等和動植物提取油類要相容性良好，確保不會引入到油脂中額外的雜質。，確保不會引入到油脂中額外的雜質。
由于供注射用的油類物質大多來源于純天然動植物的提取過程，開發過程中常需要關注可能引入的“新污染物”。目前，國內外廣泛關注的新污染物主要包括國際公約管控的持久性有機污染物、內分泌干擾物、抗生素等［５］。這些新污染物具有持久性、生物累積性、致癌性、致畸性等多種生物毒性，部分還具有遠距離遷移的潛力［６］。國際社會于 ２００１年 ５ 月共同簽署了《關于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》（以下簡稱《公約》），第一批確定的 １２種應消除的持久性有機污染物（ＰＯＰｓ）包括：艾氏劑（ａｌｄｒｉｎ）、氯丹（ ｃｈｌｏｒｄａｎｅ）、ＤＤＴ、狄氏劑（ ｄｉｅｌｄｒｉｎ）、二噁英（ｄｉｏｘｉｎ）、異狄氏劑（ ｅｎｄｒｉｎ）、呋喃（ ｆｕｒａｎｓ）、七氯（ ｈｅｐｔａｃｈｌｏｒ）、 滅蟻靈 （ ｍｉｒｅｘ）、 毒殺酚 （ ｔｏｘａ?ｐｈｅｎｅ）、多氯聯苯（ｐｏｌｙｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ ｂｉｐｈｅｎｙｌｓ，ＰＣＢｓ）、六氯苯（ ｈｅｘａｃｈｌｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）。該公約的修正案對 α?六氯環己烷、β?六氯環己烷、林丹、十氯酮、五氯苯、六溴聯苯、四溴二苯醚和五溴二苯醚、六溴二苯醚和七溴二苯醚、全氟辛基磺酸及其鹽類和全氟辛基磺酰氟、硫丹等 １０ 種持久性有機污染物作出了淘汰或者限制的規定。我國是《公約》的首批簽署國之一，截至 ２０２２ 年 ３ 月，我國已完成了《公約》 全面淘汰２０ 種類持久性有機污染物的履約任務。《公約》管控的持久性有機污染物一直在不斷新增，截至目前已達 ３０ 種類。對于《公約》新增列和正在開展評估的化學品，如短鏈氯化石蠟、十溴二苯醚、得克隆、毒死蜱、紫外線吸收劑（ＵＶ?３２８）等，在國內尚未淘汰。
目前國內藥品相關法規指南尚未對該類物質進行要求，但是動植物來源的原料藥和輔料，可結合原輔料的來源及生產工藝情況對可能存在的新污染物進行必要的分析和風險評估，必要時還需制定控制策略，如選擇起始物料控制、過程控制、放行控制、成品控制等。
３、 病毒滅活／ 去除工藝驗證
動物提取油類藥物為不同的三酰甘油組成的混合物，可歸類于多組分的生化藥品，技術要求也基本與化學藥品一致，但現行化學藥品的技術要求并未涵蓋生化藥在控制人畜共患病毒的傳播、終產品的質量以及產品的安全性有效性方面的要求。生化藥的原材料由于來源于不同的動物組織或者體液，為保持特定／ 有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活／ 去除，給用藥人群帶來感染的風險性［７］。對于供靜脈注射且來源于動物的油類原料藥，一般需明確原料藥生產工藝中能夠滅活／ 去除病毒的工藝步驟，并提供病毒滅活／ 去除驗證的研究資料，以證明本品的生產工藝可以有效滅活／ 去除病毒。
４、 質量研究
質量標準的擬定一般可在參考國內外藥典的基礎上，結合研究結果及擬適用制劑的要求，擬定完善的控制指標。除常規檢查項目外，一般供注射用的動植物提取油類均設立微生物限度、細菌內毒素檢查項，擬定的限度應符合制劑的使用需求。
對于單組分藥物，質量標準所列項目作為質量對比的研究指標已經具有一定的代表性，但是對于動植物提取油類而言，除了質量標準所列項目的對比外，還需要額外的考量。油類的組成一般包括三酰甘油、雜質（不皂化物、其他雜質） 等。主成分三酰甘油由多種飽和、不飽和脂肪酸以酯鍵結合于甘油骨架所形成，因不同的脂肪酸與甘油的結合位點不同可能涉及多種不同的三酰甘油分子結構。對于仿制的動植物油類藥物而言，可結合參比藥物的情況及擬開發原料藥情況擬定合理的研究指標，設定合理的比較方法，除質量標準所列項目外，對脂肪酸組成、雜質組成等均進行詳細的質量對比，確保擬開發藥物與多批次參比藥物質量一致。
５、 結語
本文主要闡述了供注射用動植物提取油類原料藥的一些研究考慮。鑒于此類藥物的結構特殊性，應從源頭開始加強質量控制，確保起始物料的生產過程可追溯，確保起始物料可穩定供應和質量均一；關于生產過程，要關注生產工藝的穩健性，確保在擬定工藝參數范圍內能長期保證生產出符合要求的成品；關于雜質研究，要結合起始物料和生產過程對引入的雜質進行充分評估，分別在起始物料、中間體及成品中擬定合理的控制策略；關于質量研究，要關注仿制藥與多批次參比制劑的質量對比，對比項目不僅包括質量標準所列項目，還應包括脂肪酸組成、雜質組成等。
近年來，基礎學科的進展推進了油脂加工學科的進步，在國外，高效低耗的綠色制油技術革新不斷，如膜分離技術、納米中和技術、超臨界／ 亞臨界提取技術等得到逐步推廣應用；部分加工企業通過工藝和設備改進，針對反式脂肪酸、３?氯丙醇酯、縮水甘油酯、氧化聚合物、多環芳烴等進行了系統研究和控制，與此同時，開發的適度精煉技術，在去除有害物質的同時提高了目的產物的收率。國內的油脂加工企業較多，但是技術相對落后，油脂加工學科與國外相比還存在較大差距。在基礎研究、綜合利用、產業鏈延伸和產品多元化、新材料和新技術應用、機械裝備的智能化水平、學科建設等方面還有較大提升空間［８ － ９］。鼓勵藥品生產企業與國內外油脂加工企業、各種協會組織［如美國油脂化學家協會（ＡＯＣＳ）、中國糧油學會］、高校專業人員進行充分溝通，引入和開發先進的技術和設備，從源頭開始建立完善的質量控制體系，與國際接軌，共同促進國內高質量藥用油的產業化發展。
