美國 FDA 于 7 月 18 日發布了題為“人體放射性標記質量平衡研究的臨床藥理學考量”的定稿指南，列出了進行人體放射性標記質量平衡研究的研究性藥品申辦人應在其上市前申請中包含的臨床藥理學信息。

該指南最初于 2022 年 5 月以草案形式發布，列出了申辦人應何時考慮進行放射性標記質量平衡研究、應如何設計以及如何報告結果。定稿指南考慮了收到的關于指南草案的反饋意見，與草案版本相比變化不大，更新了指南中使用的術語，并收錄了自指南草案發布以來的額外參考資料。

人體放射性標記（通常是 14C or 3H）質量平衡研究是獲得人體中研究性藥物吸收、分布、代謝和排泄的定量和全面信息的最直接研究。質量平衡研究可以提供信息來確定研究藥物的總體代謝和排泄途徑，識別循環代謝物，并確定代謝物相對于母體或總藥物相關暴露的豐度。

自指南草案發布以來，行業利益相關者要求 FDA 在監管機構提出的要求方面給予更多靈活性，例如，要求研究中的受試者更好，并鼓勵優先考慮男性試驗受試者。FDA 給予更多靈活性的一個領域是允許抗體偶聯藥物（ADC）的例外。

楊森要求 FDA 在以下情況下允許 ADC 被排除在質量平衡研究之外：藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）數據可以從醫學文獻中收集或者 ADC 暴露量較低。艾伯維要求 FDA 完全排除 ADC，認為這些研究可能不可行。

指南草案最初將單克隆抗體、內源性物質和類似物（如，肽、激素、寡核苷酸或具有已知代謝和消除途徑的產品）排除在質量平衡研究之外。在定稿指南中，FDA 補充指出，在某些情況下，ADC 的質量平衡研究可能不可行，申辦人應尋找其它方式獲取信息。

FDA 表示，“當無法進行人體放射性標記質量平衡研究時（例如抗體偶聯藥物，由于放射性標記部分可能廣泛分布到關鍵器官而存在安全問題），申辦人應使用替代方法，例如動物質量平衡研究、通過核磁共振 (NMR) 光譜或質譜 (MS) 進行非放射性標記臨床樣品分析，或體外評估來表征研究藥物的 ADME。考慮替代方法的申辦人應咨詢相應的 FDA 審評部門。”

輝瑞、諾華和阿斯利康等公司在其反饋意見中指出，質量平衡研究通常使用四到六名可評估受試者，FDA 應該說明為什么選擇將閾值設在較高端。他們還認為，在研究中招募多達六名健康受試者，尤其是癌癥藥物試驗，通常具有挑戰性，要求四名受試者應該是一個合理的閾值。然而，FDA 堅持其建議，即申辦人至少招募六名研究參與者。

FDA 表示，“一般來說，質量平衡研究應包括至少六名可評估的志愿者，他們已完成方案中詳細說明的研究程序。可評估的受試者較少可能會限制研究結果的可解釋性。”

同樣，武田制藥曾要求 FDA 在質量平衡研究中指定對男性試驗受試者的偏好，并建議雖然這些研究通常可以在男性身上進行，但當藥物主要針對女性人群開發時，也可以考慮非育齡女性。然而，FDA 并未更新定稿指南，并堅持認為研究應在健康成年志愿者身上進行，除非存在安全問題，在這種情況下，研究可以在感興趣的患者群體中進行。