摘要

目的 通過對(duì)已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更政策解讀和山東省生產(chǎn)批量變更現(xiàn)狀和常見問題進(jìn)行分析，為相關(guān)單位開展生產(chǎn)批量變更研究工作提供參考。 方法 對(duì)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中批量變更章節(jié)進(jìn)行深入解讀，對(duì)山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更現(xiàn)狀和常見問題進(jìn)行匯總分析。 結(jié)果 生產(chǎn)批量變更為《指導(dǎo)原則》實(shí)施后新增加的章節(jié)，且生產(chǎn)批量變更往往關(guān)聯(lián)設(shè)備、工藝、參數(shù)、溶劑比例等生產(chǎn)過程中的各個(gè)方面，目前山東省生產(chǎn)批量變更的備案通過率有所改善，但申請(qǐng)人在對(duì)法規(guī)文件的理解上仍需提高。結(jié)論 新“兩法”的實(shí)施，為申請(qǐng)人采用新技術(shù)、新設(shè)備，擴(kuò)大產(chǎn)能，提高競爭優(yōu)勢提供了法規(guī)支持。 藥品上市許可持有人作為藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)全面關(guān)注批量變更中的關(guān)聯(lián)變更，更科學(xué)的開展藥品上市后變更研究。

關(guān)鍵詞：已上市化學(xué)藥品；變更管理；批量變更；新法規(guī)

新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》(以下簡稱“新'兩法’”)實(shí)施后,其配套文件《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)(以下簡稱“《指導(dǎo)原則》”)首次增加了藥品生產(chǎn)批量變更的相關(guān)要求[1]。雖然國內(nèi)外已出臺(tái)了連續(xù)制造的相關(guān)法規(guī)文件[2-3]，該技術(shù)也引起了國內(nèi)同仁的廣泛關(guān)注[4-6]，但在目前的國情下，傳統(tǒng)批量生產(chǎn)技術(shù)仍然是制藥行業(yè)生產(chǎn)的主流模式[6]。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010 年修訂版)中“批”是經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。ICH Q7中對(duì)批的定義也有類似的描述。根據(jù)批生產(chǎn)的用途、功能等的不同，衍生出了實(shí)驗(yàn)室批、小試批、工藝驗(yàn)證批、臨床批等不同的概念[7-8]。本文結(jié)合筆者工作實(shí)踐，僅針對(duì)已上市化學(xué)藥品的商業(yè)生產(chǎn)批的批量變更進(jìn)行討論，供相關(guān)研究者參考。

一、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更的基本要求及分類

1.1 基本要求

生產(chǎn)批量變更是指在原批準(zhǔn)批量(如關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、BE批等)基礎(chǔ)上擴(kuò)大或縮小生產(chǎn)批量。原批準(zhǔn)批量一般是指獲批時(shí)的生產(chǎn)批量，如注冊(cè)批件中注明的生產(chǎn)批量或生產(chǎn)工藝信息表中注明的生產(chǎn)批量。對(duì)于新“兩法”實(shí)施前獲批的品種，批件中一般沒有明確批量信息，一般以當(dāng)時(shí)注冊(cè)申報(bào)的批量作為原批準(zhǔn)批量；對(duì)于持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的批量也可作為后續(xù)批量變更的基準(zhǔn)。

《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》對(duì)“受試藥品”規(guī)定“試驗(yàn)用的受試藥品應(yīng)具有對(duì)將上市藥品的代表性，例如，對(duì)于全身作用的口服固體制劑：①受試藥品應(yīng)來自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模 1/10 的批次，或 100 000 單位，兩者中選更多的，除非另外說明理由：②使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和過程在工業(yè)規(guī)?？尚?。在生產(chǎn)批次規(guī)模小于 100 000 單位時(shí)，需要整個(gè)生產(chǎn)批次的樣品供抽樣用。”《指導(dǎo)原則》說明了生產(chǎn)批量縮小的情形下，當(dāng)批量縮小至相關(guān)指導(dǎo)原則或技術(shù)要求規(guī)定的批量以下(如口服固體制劑批量縮小至 10萬片以下)不在討論范圍內(nèi)。同時(shí)因變更生產(chǎn)批量往往會(huì)引起工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生關(guān)聯(lián)變更，若批量變更引發(fā)關(guān)聯(lián)變更，需按照《指導(dǎo)原則》相關(guān)章節(jié)要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)變更研究。

1.2 已上市化學(xué)原料藥批量變更的分類及要求

《指導(dǎo)原則》中對(duì)已上市化學(xué)原料藥批量變更分類比較明確：批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以內(nèi)(包括 10 倍)屬于微小變更，在原批準(zhǔn)批量的 10倍以上的屬于中等變更。需要注意的是化學(xué)原料藥的批量變更往往關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)甚至是生產(chǎn)工藝反應(yīng)試劑、溶劑種類、合成路線等的變更，因此應(yīng)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更的變更類別：若屬于重大變更，應(yīng)連同批量變更一并申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)；若屬于中等變更，應(yīng)連同批量變更一并申報(bào)備案；若批量變更和關(guān)聯(lián)變更均屬于微小變更，申請(qǐng)人應(yīng)做好相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作并在年報(bào)中進(jìn)行報(bào)告。

1.3 已上市化學(xué)藥品制劑批量變更的分類及要求

對(duì)于制劑的批量變更，《指導(dǎo)原則》按照口服固體制劑、非無菌半固體制劑、非無菌液體制劑、采用終端滅菌工藝的制劑、采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌制劑以及特殊劑型制劑進(jìn)行分類。

1.3.1 普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑

普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑的批量變更分類與原料藥類似，在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批或 BE 批批量的 10 倍及以內(nèi)屬于微小變更，10 倍以上屬于中等變更。需要關(guān)注的是批量變更的微小變更，也可能會(huì)引起生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)甚至是處方等的中等變更甚至是重大變更，因此要重點(diǎn)關(guān)注批量變更引起的關(guān)聯(lián)變更的變更類別評(píng)估。普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑基數(shù)較大，如截至 2022 年 4月，在已收錄入《中國上市藥品目錄集》的 4 631個(gè)品規(guī)中，以口服固體制劑為主,其中片劑占一半以上；片劑、膠囊劑和顆粒劑3個(gè)劑型占總數(shù)的 65%左右[9]。山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更事項(xiàng)中，片劑的批量變更就占到 35%左右，因此普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑的批量變更是占比較大的事項(xiàng)，應(yīng)引起足夠的重視。

1.3.2 非無菌液體制劑 

《指導(dǎo)原則》中非無菌液體制劑的變更均歸屬為微小變更，該事項(xiàng)同樣需要注意的是批量的微小變更可能會(huì)引起生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等的中等變更甚至是重大變更,在申報(bào)時(shí)應(yīng)將關(guān)聯(lián)變更的研究驗(yàn)證一并申報(bào)，綜合說明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

1.3.3 無菌制劑

《指導(dǎo)原則》中采用終端滅菌工藝的制劑，微生物負(fù)荷水平不變的前提下，批量變更按照溶液儲(chǔ)存時(shí)間的增加來判定，不超過原批準(zhǔn)時(shí)限的 50%時(shí)屬于微小變更，超過 50%屬于中等變更；采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌制劑的批量變更，按照與無菌保障水平相關(guān)的步驟的生產(chǎn)時(shí)間(如配液，藥液存放、過濾、灌裝等)是否增加來判定，若上述時(shí)間增加屬于中等變更。需要注意的是，上述是批量變更類別的判定,批量引起的關(guān)聯(lián)變更的變更類別，如設(shè)備、工藝參數(shù)等，應(yīng)按照《指導(dǎo)原則》的相關(guān)章節(jié)進(jìn)行判斷。

1.3.4 特殊劑型制劑

《指導(dǎo)原則》中規(guī)定，工藝復(fù)雜的特殊劑型制劑(如：緩控釋制劑及腸溶制劑、透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等)的批量變更屬于重大變更，需要特別注意的是，對(duì)于工藝較簡單的特殊劑型制劑，如凝膠骨架片或通過腸溶膠囊殼實(shí)現(xiàn)腸溶功能的腸溶膠囊[10] 批量變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，可在充分的研究驗(yàn)證后通過溝通交流等形式實(shí)現(xiàn)降級(jí)管理。

二、山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更的備案現(xiàn)狀相關(guān)情況分析

2.1 山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更的備案現(xiàn)狀及不予備案情況

筆者對(duì)新法實(shí)施后，2021年至 2022 年山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更的備案申請(qǐng)進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有備案申請(qǐng)中，共有168 個(gè)生產(chǎn)批量的變更申請(qǐng)，其中制劑有 142個(gè)，通過一致性評(píng)價(jià)(包括視同通過一致性評(píng)價(jià))的品種72 個(gè)，占制劑總數(shù)的 50.70%，具體見表1。

▲表1-山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更備案情況及不予備案情況

從上表可以看出，該事項(xiàng)2021年的不予備案率為60％，明顯高于40％的總體不予備案率，這與批量變更是《指導(dǎo)原則》實(shí)施后新增加事項(xiàng)有關(guān)，申請(qǐng)人對(duì)法規(guī)的認(rèn)識(shí)還有待提高。不論從單個(gè)劑型的備案成功率還是從過評(píng)品種的備案成功率來看，2022年比 2021年都有顯著提高，但總體的不予備案率仍接近 40%，需要相關(guān)申請(qǐng)人繼續(xù)提高對(duì)相關(guān)法規(guī)文件的認(rèn)識(shí)。

2.2 山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更品種納入集采情況

藥品的生產(chǎn)批量與產(chǎn)能直接掛鉤，經(jīng)筆者統(tǒng)計(jì)，168個(gè)變更批量備案申請(qǐng)中，有49個(gè)品種為納人集采品種，占總數(shù)的 29.16%,占制劑總數(shù)的 34.5%以上，具體見表2。

▲表2-山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更品種納入集采情況

從上表可以看出，《指導(dǎo)原則》實(shí)施的第一年(2021年)納人集采的產(chǎn)品批量變更集中在注射劑企業(yè)，第二年(2022年)批量變更品種集中在片劑，這與注射劑處方工藝相對(duì)簡單，片劑處方工藝相對(duì)復(fù)雜有關(guān)；納人集采的通過一致性評(píng)價(jià)品種批量變更占比較大，且有增加的趨勢，新“兩法”的實(shí)施，為申請(qǐng)人采用新技術(shù)、新設(shè)備,擴(kuò)大產(chǎn)能，提高競爭優(yōu)勢提供了法規(guī)支持。

三、山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更常見問題

因藥品生產(chǎn)批量變更為新“兩法”實(shí)施后《指導(dǎo)原則》中新增加的備案事項(xiàng)，批量變更不僅與產(chǎn)品生產(chǎn)過程相關(guān)，還可能引起生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、處方工藝等的變更，是《指導(dǎo)原則》中唯一一個(gè)微小變更也需要進(jìn)行研究驗(yàn)證、提供批生產(chǎn)記錄且進(jìn)行溶出曲線對(duì)比的章節(jié)[10]。因其為新事項(xiàng)且相對(duì)復(fù)雜目前備案通過率不高，筆者統(tǒng)計(jì)的 2021 年至 2022年山東省已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)批量變更的168個(gè)備案申請(qǐng)中，有 80個(gè)品種不予備案，占 47.62%，申請(qǐng)人對(duì)該事項(xiàng)的理解程度和研究驗(yàn)證工作的認(rèn)識(shí)程度都有待提高。筆者結(jié)合工作實(shí)踐，對(duì)不予備案品種的常見問題進(jìn)行了匯總，供相關(guān)研究者參考。

3.1 申請(qǐng)表備案的內(nèi)容描述不清楚

申請(qǐng)表中第20 項(xiàng)“備案的內(nèi)容”屬于國家藥監(jiān)局官網(wǎng)備案信息公示時(shí)直接抓取的內(nèi)容，對(duì)于多種規(guī)格、多個(gè)生產(chǎn)地址(線)的品種，可能存在不同規(guī)格、不同生產(chǎn)地址(線)生產(chǎn)批量不一致的情況，在申報(bào)時(shí)應(yīng)將相關(guān)信息描述清楚，明確變更的具體品種、規(guī)格以及生產(chǎn)線等信息，這樣才不會(huì)在公示內(nèi)容中出現(xiàn)錯(cuò)誤。

3.2 未對(duì)關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行同步研究申報(bào)

目前90%以上批量變更的申請(qǐng)會(huì)發(fā)生生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)甚至?xí)鹪纤幏磻?yīng)試劑、溶劑種類和比例、生產(chǎn)工藝等關(guān)聯(lián)變更。若申請(qǐng)人未對(duì)關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行相應(yīng)的研究、申報(bào)，變更類別可能判斷的不準(zhǔn)確。如某原料藥品種批量變更為12倍，按照指導(dǎo)原則關(guān)于批量變更的規(guī)定屬于中等變更；但其在最后一步反應(yīng)后使用了不同設(shè)計(jì)/原理的生產(chǎn)設(shè)備，且最后一步反應(yīng)后有生產(chǎn)工藝的關(guān)聯(lián)變更，這種情況按照中等變更申報(bào)備案顯然是不符合《指導(dǎo)原則》要求的。

3.3 通過一致性評(píng)價(jià)品種未提供生產(chǎn)工藝信息表

對(duì)于通過一致性評(píng)價(jià)品種，生產(chǎn)工藝信息表會(huì)提供生產(chǎn)工藝、設(shè)備、參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)和中間體控制等相關(guān)信息，是備案審查的重要依據(jù)，也是品種變更的基礎(chǔ)。申請(qǐng)人應(yīng)將產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝信息表作為重要文件，對(duì)比變更前后工藝、設(shè)備、參數(shù)和中間體控制等是否發(fā)生變更。比如，口服固體制劑的批量一般是以最終總混的樣品為準(zhǔn)計(jì)算，申請(qǐng)人經(jīng)常是以增加亞批的形式擴(kuò)大批量，此種情況工藝研究時(shí)，應(yīng)充分考察亞批之間的質(zhì)量一致性[11]。產(chǎn)品批量放大，還應(yīng)充分考察中間過程控制指標(biāo)的變化，有效避免或控制其中的質(zhì)量影響因素，才能確保產(chǎn)品質(zhì)量可控[12]。若申請(qǐng)人未提供生產(chǎn)工藝信息表，則無法對(duì)比變更前后的亞批情況、亞批之間一致性以及中間體控制情況等的一致性。

3.4 變更前批量確定不符合要求 

《指導(dǎo)原則》中規(guī)定生產(chǎn)批量變更是指在原批準(zhǔn)批量基礎(chǔ)上擴(kuò)大或縮小生產(chǎn)批量，部分申請(qǐng)人將前期發(fā)生過微小變更后的生產(chǎn)批量作為后續(xù)批量變更的基準(zhǔn)，顯然是不符合指導(dǎo)原則規(guī)定的。例如，某普通口服片劑原批準(zhǔn)批量為10萬片／ 批，申請(qǐng)人前期通過微小變更將批量變更為50萬片／ 批，后續(xù)擬將批量繼續(xù)擴(kuò)大為150萬片／ 批，應(yīng)屬于在原批準(zhǔn)批量基礎(chǔ)上擴(kuò)大 15倍的中等變更情形，而不是以50萬片／ 批為基礎(chǔ)擴(kuò)大3倍的微小變更情形。

3.5 無菌產(chǎn)品驗(yàn)證資料不全  

無菌產(chǎn)品驗(yàn)證資料不全，是無菌產(chǎn)品批量變更中的常見問題。無菌產(chǎn)品的滅（除）菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的關(guān)鍵步驟。無菌制劑的批量變更一般是與生產(chǎn)時(shí)限的變更同步的，對(duì)于無菌生產(chǎn)工藝的無菌制劑，需要關(guān)注無菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)數(shù)據(jù)是否支持生產(chǎn)時(shí)限的變更；對(duì)于采用終端滅菌工藝的無菌制劑，應(yīng)關(guān)注溶液儲(chǔ)存時(shí)間變化前后微生物負(fù)荷水平是否發(fā)生變化。同時(shí)需要注意的是，無菌制劑的批量變更往往會(huì)引起滅菌工藝／凍干工藝中裝載方式的變化，申請(qǐng)人需針對(duì)裝載方式的變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作。

3.6 質(zhì)量／穩(wěn)定性對(duì)比研究不全面  

批量變更是《指導(dǎo)原則》中唯一一個(gè)微小變更也需要提供溶出曲線對(duì)比數(shù)據(jù)的章節(jié)，并且也是為數(shù)不多的微小變更也需要進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比的章節(jié)，該事項(xiàng)質(zhì)量／ 穩(wěn)定性對(duì)比不全面的問題主要表現(xiàn)在：①未對(duì)變更生產(chǎn)批量前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究或質(zhì)量對(duì)比研究項(xiàng)目不全（如缺少有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)）；②未進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；③穩(wěn)定性對(duì)比中無有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)；④穩(wěn)定性考察項(xiàng)目不全面，如：未考察失水率等；⑤穩(wěn)定性考察條件不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求等。上述問題不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求，不能全面、客觀地反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量的變化[13-14]，無法保證變更前后質(zhì)量的一致性。

四、結(jié)語

新“兩法”的實(shí)施，使藥品上市后變更的法律法規(guī)體系更加完善，相關(guān)變更程序也發(fā)生了很大的變化，藥品生產(chǎn)批量的變更常常關(guān)聯(lián)設(shè)備、工藝、參數(shù)、溶劑比例等生產(chǎn)過程中的各個(gè)方面，筆者結(jié)合工作實(shí)踐和相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)《指導(dǎo)原則》批量變更章節(jié)中相關(guān)分類進(jìn)行解讀，并結(jié)合審評(píng)實(shí)踐介紹了批量變更備案的現(xiàn)狀以及常見問題，供相關(guān)研究者參考。同時(shí)，持有人應(yīng)發(fā)揮藥品上市后變更管理的主體責(zé)任，應(yīng)當(dāng)全面關(guān)注批量變更中的關(guān)聯(lián)變更[10]，主動(dòng)按照相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，更科學(xué)地開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)全生命周期管理。

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