在醫藥研發的復雜迷宮中，藥物晶型的研究如同一把關鍵鑰匙，解鎖藥物穩定性和生物利用度的秘密。面對多晶型現象的普遍性及其對藥品性能的潛在影響，如何高效、精準地進行晶型定性與定量研究，成為眾多研發人員亟待解決的問題。本文旨在探討這一領域的核心挑戰，并提供基于行業指南與實踐案例的應對策略。

晶型研究的方法概覽

多晶型現象，作為藥物分子固態性質研究的焦點，直接關聯到藥品的物理穩定性和生物有效性。不同的晶型可能展現出迥異的理化特性，包括但不限于溶解度、溶出速率和穩定性，這些因素共同決定了藥物的療效與安全性。因此，對于原料藥及制劑而言，全面深入的晶型研究不僅是科學探索的需求，更是確保藥品質量的必要步驟。

根據《中國藥典》2020年版四部 9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則

晶型定性鑒別方法：絕對鑒別方法，是一種可獨立完成晶型物質狀態鑒別的方法。但方法僅適用于晶型原料藥。如：單晶X射線衍射法（SXRD）通過供試品的成分組成（化合物、結晶水或溶劑）、晶胞參數（a，b，c，α，β，γ，V）、分子對稱性（晶系，空間群）、分子鍵合方式（氫鍵、鹽鍵、配位鍵）、分子構象等參量變化實現對固體晶型物質狀態絕對鑒別。

相對鑒別方法則是采集供試品的數據與已知晶型樣品的圖譜數據進行比對，方法有偏光顯微鏡法（PLM）、粉末X射線衍射法（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、差示掃描量熱法（DSC）、紅外光譜法（IR）、動態水吸附法（DVS）、熱重法（TGA）等。

晶型定量鑒定方法：包括PXRD、DSC、IR和DVS等。在定量研究領域，PXRD因其高準確度和適用范圍廣，成為了首選工具之一，它能通過全譜擬合或單峰法實現晶型含量的精確測定。

研究與質量控制的決策邏輯

對于仿制藥，遵循《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）》及相關原研質量標準，是晶型研究決策的基礎。而對于新藥，從早期的多晶型篩選至后期的工藝優化，每一步都需密切關注原料藥及制劑中晶型的變化趨勢，尤其是在存在轉晶風險的情況下，開展晶型定量研究尤為關鍵。這不僅要求對藥物的晶型轉變機制有深刻理解，還需結合工藝設計和存儲條件，預測并規避潛在的穩定性風險。

決策樹1

決策樹2

決策樹3

在新藥化合物的科研征途上，對原料藥及其在制劑中的晶型監護貫穿研究全程，是確保藥物性能穩定的關鍵一環。此過程受益于前期詳盡的多晶型篩選與綜合性評估，借由對各類晶型相互轉換規律的深入剖析，科研人員能夠未雨綢繆，預估在后續的生產工藝流程或儲藏條件下，是否潛藏著晶型轉變的風險。一旦識別到轉晶的可能性，采取晶型定量研究便顯得尤為迫切與重要，旨在精確量化各晶型的比例，為優化制備工藝、制定適宜儲存條件提供數據支撐，從根本上保障藥物的品質與治療效果。

實踐策略：從定性到定量的精細操作

●定性研究：針對原料藥，利用相對鑒別法與已知晶型數據對比，快速確定晶型類別。對于制劑樣品中原料藥的晶型定性分析，其難點在于制劑為混合物，受載藥量、各輔料固體形態、多種活性成分（復方）以及制備工藝的影響，開發高度靈敏的PXRD方法顯得尤為重要。此外，考慮輔料自身的多晶型特性，對經過制劑工藝的空白制劑進行對照測試，避免誤判，是提高定性準確性的重要環節。

● 定量研究：晶型定量分析，尤其是基于PXRD圖譜的全譜擬合法與單峰法，為晶型含量提供了量化的手段。單峰法以其操作簡便、靈敏度高、適應性強等特點，成為許多項目中的首選。然而，選擇最合適的方法仍需基于樣品特性和研究目標的綜合考量。無論是通過特征峰強度的直接測量，還是采用復雜的全譜擬合算法，方法學驗證都是確保結果可靠性的基石，包括但不限于精密度、準確度、專屬性和線性范圍的評估。

在項目實際開展過程中，需要關注：

方法學驗證項研究內容（根據中國藥典及ICH Guideline）

綜上所述，藥物晶型研究是一項系統工程，涉及從理論到實踐的全方位考量。通過遵循科學指導原則，合理選擇研究方法，并緊密結合藥物開發的實際進程，可以有效應對晶型研究中的挑戰，為藥物的研發與生產質量控制奠定堅實基礎。

雜質晶型定量案例

案例背景：

該產品的制作工藝較為復雜，其中主要離子為硬路易斯酸，易與氫氧根離子結合，制備時需要控制pH值在酸性條件下，將氯化物溶液倒入碳酸氫鈉溶液中形成晶核，再以晶核為中心逐漸擴大形成結晶，其中以4個結晶水的結晶生物利用度最高，藥效最好。若制備過程中反應條件控制不當會導致目標藥物中混有雜質晶型，而美國FDA從未批準其雜質晶型用于適應癥的臨床治療。

目的：

使用PXRD對樣品的不同雜質晶型進行表征，建立相應的定量分析方法。

步驟：

定性分析：首先，通過對藥物及其兩種雜質晶型的X射線衍射圖譜進行比較，可以確定不同晶型的存在。

建立定量分析方法：

采用單峰法在X射線衍射的定量分析中，通常每個物相我們選取一條特征衍射峰來采集數據。選擇的衍射峰和其它物相的衍射峰不可發生重疊，盡可能選擇獨立且強度較高的特征峰。

a. 峰高法：選取每個晶型的特征峰，建立特征峰的峰高強度與相應雜質晶型含量的線性關系，得出目標晶型中雜質晶型含量的定量標準曲線。

b. 峰面積法：選取每個晶型的特征峰，建立特征峰的峰面積與相應雜質晶型含量的線性關系，，同樣得出目標晶型中雜質晶型含量的定量標準曲線。

制樣注意事項：

a. 避免擇優取向：在制樣時，要特別注意避免樣品出現擇優取向的現象，以免造成強度不穩定、出現偏差。

b. 力度適中：如果采用的是干法研磨混合的手段，在研磨混合時力度要適中，重在混合而非用力研磨，否則可能會導致樣品粘附在研缽壁或研磨棒上，造成數據不準確、偏離真實值，甚至破壞晶型。

c. 少量多次加入雜質樣品：由于雜質晶型的含量較低，應一邊研磨混合一邊少量多次加入，這樣可以避免雜質樣品結塊，集中在同一區域從而造成較大實驗誤差。

本實驗在對主晶型及其兩種雜質晶型定性分析的基礎上，建立了基于PXRD單峰法中峰高法和峰面積法的定量分析方法。通過選取3種晶型的特征峰來計算峰高強度比和峰面積強度比，分別得出了兩種雜質在目標晶型中含量的定量標準曲線，兩者都有良好的線性關系，可以用于實際樣品的定量分析。