[摘要]隨著中國醫美市場的快速發展，近年來有多個可吸收聚酯類注射填充劑產品在中國批準上市，其在糾正面部皺紋及凹陷方面受到較多關注。該文對國內外批準上市的可吸收聚酯類注射填充劑產品概況進行了回顧總結，涵蓋結構及組成、適用范圍、特征參數等方面的信息，對該類產品物理性能、化學性能、生物相容性研究、體內降解性等方面評價考量進行綜述，并重點對該類產品的作用機制進行論述，希望為相關從業人員提供參考。

[關鍵詞]填充劑，注射，可吸收聚酯；醫療美容；作用機制；性能評價

文獻研究

近年來，隨著國民可支配收入的穩步增加，在消費升級和“顏值經濟”營銷的影響下，我國消費者對醫療美容的接受程度逐漸提高，中國醫美器械市場正處于快速發展期。人民群眾對健康、美麗的渴望以及與日俱增的醫美需求，成為了刺激醫療美容行業高速發展的強大動力。在 20 世紀，用于醫美的皮膚填充劑主要包括含有不可吸收微粒成分的永久性注射填充劑及透明質酸鈉凝膠、膠原蛋白等材料制備的可吸收注射填充劑。前者常見的有聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA） 顆 粒， 植 入人體后不被降解，一些國家的整形醫生不推薦使用；后者應用更加廣泛，維持時間相對較短，需要定期反復注射。隨著生物材料科學等領域創新技術的不斷發展，醫美器械的種類也越發豐富。2000 年以后，科研人員開始探索使用比交聯透明質酸鈉降解更加緩慢的材料來制備整形填充劑，可吸收聚酯類材料，如聚左旋乳酸 [poly(L-lactic acid)，PLLA]、聚己內酯（polycaprolactone，PCL）等便是其中一類。可吸收聚酯類注射填充劑（injectable absorbable polyesterfillers，IAPF）產品因其比之前出現的可吸收注射填充劑降解更加緩慢，也被歸類為半永久性填充劑。此類填充劑在植入后引起的宿主組織反應過度沉積的纖維化組織可能在填充劑完全降解后仍然存在 [1]。基于以上特點，IAPF 的美容效果維持時間相比交聯透明質酸鈉凝膠一般更加持久。

1.器械概述

1.1 市售產品介紹

注射填充劑在我國按照第三類醫療器械進行管理。經在國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）網站查詢，當前共計有前述的 3 個 IAPF 產品在我國批準上市，其中包括 2 個國產產品和 1 個進口產品。產品具體信息見表 1。除上述三款器械外，還有部分 IAPF 產品在中國處于臨床試驗階段或研發階段。通過其他國家藥監部門網站、生產企業官方網站信息查詢，收集到部分在境外上市的 IAPF 產品，具體信息見表 2。

1.2 產品臨床效果

傳統的注射類整形填充劑主要以物理填充的形式矯正局部皺紋，如目前市場占比最大的透明質酸鈉類產品，但隨著填充劑在體內的降解代謝，其填充效果逐漸減弱，通常需要進行周期性的注射才能持續保持治療效果。

相比于透明質酸鈉等傳統注射類填充劑，可吸收聚酯類微球材料的吸收時間一般會更長，其單次注射后美容效果的維持時間也相對較久 [19]。一項前瞻性、多中心的臨床試驗中，對 233 名鼻唇溝皺紋評估量表（wrinkle assessment scale，WAS）為 2 ～ 4 級的受試者進行治療，試驗組使用聚乳酸類微球填充劑，對照組使用膠原蛋白。4 次治療后，試驗組在第 3、6、9、13 個月的隨訪時 WAS 分數的改善程度顯著優于對照組，且試驗組的改善程度可維持至少 25 個月 [20]。

PCL 微球填充劑的修復效果維持周期也較常規透明質酸鈉填充劑更長。一項 40 名受試者參加的隨機、前瞻性、盲法、對照單中心臨床研究表明，和透明質酸鈉填充劑相比，PCL 微球填充劑在隨訪 6、9、12 個月時矯正鼻唇溝的效果顯著優越 [21]。PCL 微球填充劑注射后可明顯改善真皮層厚度。研究報道，13名受試者單次注射 PCL 填充劑 1 年后，活檢結果顯示其顳部皮膚厚度增加 26.74%±9.26%。超聲檢測結果顯示其 1 年后面部皮膚的平均厚度增加了 21.31%±4.34%[22]。

2.作用機制

注射用醫療美容填充劑在注射后通過增加局部容積來提供即刻的物理填充矯正。對于 IAPF 產品，由于聚酯類微球的降解速率通常低于交聯透明質酸鈉材料，因此理論上可以達到相對更加持久的皺紋填充效果。

近年來，IAPF 的另一種作用機制也不斷被人們研究論證，即可吸收聚酯微球注射后刺激成纖維細胞分泌膠原，從而一定程度上起到長效填充溝壑、皺紋的效果 [23]。動物研究顯示，IAPF 刺激生物體產生的膠原主要為Ⅰ型和Ⅲ型膠原，微球周圍主要為Ⅰ型膠原，外圍主要為Ⅲ型膠原 [24]。體外研究也表明 IAPF對膠原蛋白生成具有刺激作用，PLLA 作用于真皮成纖維細胞后導致 I 型膠原基因表達及蛋白質的顯著增加 [25]。

IAPF 刺激膠原形成的具體機制還有待于進一步研究確認。一般情況下，填充劑注射到人體內是一個異物侵入和產生組織創傷并逐步愈合的過程，植入部位的局部反應與干預條件下的創傷愈合過程非常相似。脊椎動物組織創傷愈合機制包括瘢痕形成及再生重塑 [26]。瘢痕的組織病理學特點為成纖維細胞過度增生、膠原纖維無序排列、細胞外基質成分過度沉積[27]。當瘢痕生長超過一定限度將引起各種并發癥，還可能影響美觀及鄰近組織功能。再生重塑強調受損部位由生理性新生組織替代，而新生組織在組成、結構和功能上與天然組織相似，包括恰當的細胞成分及密度分布、合理有序的細胞外基質組成與排列方式等。

有研究通過蘇木精 - 伊紅染色及免疫組化染色對聚乳酸微球皮下植入 SD 大鼠后的細胞和膠原類型進行了分析，結果顯示聚酯顆粒周圍存在巨噬細胞、肌成纖維細胞、I 型膠原組成的包膜 [28]。有觀點認為IAPF 植入人體后可能在一定程度上能夠起到細胞支架的作用，形成的包膜是宿主組織重塑再生并分泌新的天然膠原蛋白成分的結果 [24]；也有觀點認為 IAPF周圍被巨噬細胞、巨細胞等淋巴細胞包裹，表示存在一定炎性反應，炎性反應將帶來瘢痕化纖維沉積，這種包膜還不具備天然組織的組織學特點 [29]，因此還不能認為 IAPF 具有組織再生重塑的功效。

在組織修復過程中，宿主細胞外基質（extracell ular matrix，ECM）的空間沉積與重塑情況一定程度上左右著創傷愈合的方式，調節著瘢痕形成與再生愈合之間的平衡 [26]。基于類似 ECM 的生物材料仿生設計理念，近年來針對脫細胞處理的生物組織材料及經過微結構構建的可吸收合成材料應用于疝、硬腦膜等軟組織缺損再生修復的報道并不少見 [30, 31]。從中也可以推斷，IAPF 植入后的異物反應及修復時間的長短和程度主要取決于填充劑的生物相容性和降解性能，促進組織重塑再生的功效與其材料成分及微觀結構設計存在著密切關系。理想的 IAPF 需要具有或形成與天然組織相匹配的微觀結構，為宿主細胞的黏附、增殖、遷移、分化提供支架平臺及適宜的微環境，仿生 ECM 的設計理念也將是 IAPF 器械未來的重大發展方向之一。不過對于當前的 IAPF 產品，筆者未查詢到能充分驗證其促進組織重塑再生功效的研究報道。有從業者認為 IAPF 產品開拓了“再生醫美”市場，這種說法還為時過早。再生醫美的基本理念是填充劑植入后促進局部再生正常的人體組織，從而達到相對持續且自然的整形美容效果。可以確定的一點是迄今為止尚沒有任何一種填充物產品經研究達到上述功效并經過我國國家藥監部門批準 [32]。

綜上，IAPF 的作用機制尚未被完全研究透徹，目前物理填充和異物反應刺激膠原形成是更容易被支持和認可的作用機制。可以預見再生醫美是注射填充劑產品的未來發展方向之一，同時需要建立科學的評價方法來應對再生醫美產品安全性及有效性評價中的問題。例如如何分辨新生的膠原是異物刺激產生的瘢痕化無序膠原沉積，還是有序排列的細胞外基質的新生膠原？皮膚組織重塑再生、非瘢痕化愈合的關鍵因素有哪些？目前有多種聚酯類微球填充劑產品，它們在材料成分、結構設計方面的相關差異是否會導致生成不同類型的膠原及其排列方式等？

3.主要性能考量

IAPF 的作用機制研究固然重要，IAPF 臨床應用的實際療效及并發癥情況等安全性事件是醫生和求美者更為關注的內容，尤其在產品上市前需要對其安全性有效性相關的主要性能進行充分評價。

3.1 物理性能

IAPF 需要考慮的主要物理性能及評價意義如表3 所示。聚酯微球粒徑尺寸及分布是填充劑的主要性能之一，粒徑范圍在 20 ～ 90 μm 的微球不被巨噬細胞捕獲或者通過毛細血管壁，也可通過注射器針頭進行注射，適宜用作皮下填充劑 [24, 33]。表 1 與表 2 列出部分已成功商業化的 IAPF 的平均粒徑信息，基本在 20 ～ 70 μm 的范圍內。表 3 列出的物理性能均與產品質量、操作使用以及植入后效果密切相關，因此是該類醫療器械產品安全性有效性的重要基礎條件。

3.2 化學性能

IAPF 需要考慮的主要化學性能如表 4 所示，包括材料表征及雜質殘留量控制測定兩個方面。表 4 中前 4 個項目與可吸收聚酯材料特性表征相關，通過表征確定填充劑需要符合的基本材料特征。通過對終產品的特性黏數、平均分子量、分子量分布項目測試可以評價可吸收聚酯材料對加工工藝、終端滅菌工藝的耐受性，這些材料特性將影響其植入后的機械性能、降解性能等與有效性相關的指標。表 4 中后五個項目與終產品中各類雜質相關，包括未發生聚合反應的單體、催化劑溶劑等加工助劑、重金屬等，這些小分子物質的殘留將對填充劑的安全性造成不利影響，需要通過原材料質量控制、中間品去除工藝控制等措施確保各類雜質的殘留量嚴格控制在人體可接受的安全閾值以下。

3.3 生物相容性

IAPF 預 期 與 人 體 接 觸， 需 按 照 GB/T16886 系列標準開展生物相容性評價，評價終點包括細胞毒性、遲發型超敏反應、皮內刺激試驗、熱原、遺傳毒性、急性全身毒性、亞慢全身毒性、局部植入反應等。聚乳酸等可吸收聚酯屬于在人體內臨床應用多年的成熟材料，作為皮下注射填充劑植入動物體內的生物相容性已經過驗證 [34]。填充劑的生物相容性與植入人體后的過敏、疼痛[35]、紅腫[36]、硬結 [35]、肉芽腫 [37] 等并發癥存在密切相關性，需要充分評價。

3.4 體內降解性

IAPF 的體內降解研究包括兩個方面，第一是體內降解周期的研究，二是降解產物在體內代謝情況的研究。在填充劑產品研發階段可通過動物體內降解周期試驗結果預測其所宣稱的療效維持時間。可吸收聚酯的主要降解機制是酯鍵斷裂后的水解，無定形區域比結晶區域更容易水解，如 PLLA 的結晶度和晶體厚度是影響其水解降解機制中的重要因素，而聚合物平均分子量、分子量分布也是影響材料降解時間的關鍵要素。關于聚乳酸、聚己內酯等成熟材料，已有大量關于其降解產物代謝的文獻可供參考。

4.結語

隨著生物材料、生物醫學工程等領域科學技術的發展，醫療美容用注射填充劑的品種越來越豐富。其中，IAPF 產品因其物理支撐及刺激膠原分泌而帶來的除皺及面部凹陷矯正效果受到求美者的青睞。植入人體后實現無瘢痕化的組織愈合將是醫療美容植入器械未來重點發展方向之一的極致。2021 年 12 月國家藥品監督管理局正式啟動了第二批監管科學行動計劃 [38]，器械子項目“組織工程類醫療器械產品創新監管與評價技術研究”將開展軟組織填充劑的組織相容性及其對組織修復再生效果評價方法的深入研究。隨著更多品種醫美器械的研發及申報注冊，器械生產企業、臨床醫生、國家監管機構、醫美行業其他從業者需要共同努力推動醫療美容注射填充劑的產業轉化與蓬勃發展。