干法制粒的研發包括處方和工藝兩部分，兩者均能對制劑的理化性質產生重大影響。處方部分需要重點關注活性物質的粒徑、晶型及晶癖等，功能性輔料如崩解劑、潤濕劑的種類、用量及加入方式等，工藝部分需要重點關注送料轉速、壓輥轉速、壓輥壓力、篩網目數、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度、包衣增重等。制劑處方工藝的不同可能會崩解出不同大小和均勻性的顆粒，顯示出不同的溶出速度和程度，進而影響BE的通過率。

本文旨在深入了解影響干法制粒的處方和工藝的基礎上，篩選出關鍵處方、工藝參數，以提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度為目的，采用正交試驗設計，優化干法制粒的處方和工藝，形成科學有效的干法制粒研發策略。

1、干法制粒工藝

干法制粒工藝是將混勻的藥物粉末運送到擠壓區，運用機械力作用在對旋軋輥間擠壓物料，再將壓縮成片狀或塊狀的物料粉碎成所需粒徑的顆粒。

2、研發策略

（1）處方

①初始處方設計

本品為4類仿制藥，采用干法制粒工藝制備的薄膜包衣片。

具體工藝包括：

1）混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

2）干法制粒：送料轉速25rpm，壓輥轉速8rpm，壓輪壓力2.5MPa，預整粒50rpm、終整粒轉速80rpm，20目篩網整粒。

3）總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

4）壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：100 N (80 N ~120N)；

5）包衣：目標增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

②關鍵物料分析

1）活性成分

活性物質的粒徑、晶型等，直接影響制劑的溶出速度和程度。根據參比制劑公開的處方信息，采用與參比制劑相同的晶型，參比制劑公開的處方信息未顯示活性物質的具體粒徑范圍，咨詢原料藥廠家并結合相關專利信息，活性物質的粒徑范圍縮小至20um~40um，需要根據小試數據驗證這一粒徑范圍。

2) 填充劑-甘露醇、微晶纖維素

填充劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是用來改善物料的性能，如改善流動性，從而便于分裝，改善可壓性，從而便于壓片，增加體積助制劑成型。

根據參比制劑公開的處方信息，該制劑的填充劑包括甘露醇和微晶纖維素。甘露醇的性質非常穩定，與活性成分相容性良好，具有低吸濕性和良好的可壓性。微晶纖維素的性質也非常穩定，與大多數藥物不起作用，原輔料相容性優異，流動性、可壓性好，結合力強，對藥物有較大的容納量，可用于粉末直壓工藝。參比制劑公開的處方信息顯示甘露醇的用量為50mg/片、微晶纖維素的用量為120mg/片。

3) 崩解劑-低取代羥丙基纖維素

崩解劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒。崩解劑具有很強的吸水膨脹性能，能夠瓦解片劑的結合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細小的顆粒，加快片劑中主藥的溶解和吸收。

根據參比制劑公開的處方信息，該制劑的崩解劑是低取代羥丙基纖維素。低取代羥丙基纖維素具有很大的表面積和孔隙度，它有很好的吸水速度和吸水量，崩解后的顆粒細小，利于藥物的溶出。參比制劑公開的處方信息顯示低取代羥丙基纖維素用量占素片4%，即用量為8mg/片，參比制劑公開的工藝信息顯示，低取代羥丙基纖維素采用內外加入方法，內外加入具體數量未顯示。

4) 表面活性劑-十二烷基硫酸鈉

表面活性劑作為制劑處方的特殊組成部分，在制劑階段對藥物粉末有增加黏合性和潤滑性的作用，從而改善物料的性能，以便后續制粒工藝的進行，在治療階段對制劑有增溶和助溶作用，從而改善藥物的生物利用度。

根據參比制劑公開的處方信息，該制劑的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。十二烷基硫酸鈉是分子中帶有性質不同的親水基和疏水基的兩親結構化合物，是一種在藥物制劑中常用的增溶劑和助溶劑。在片劑中加入適量的十二烷基硫酸鈉可提高片劑的潤濕性能，加速水分的透入，增大藥物的溶出速度，使片劑較快的崩解。參比制劑公開的處方信息顯示十二烷基硫酸鈉用量占素片5%，即用量為10mg/片，參比制劑公開的工藝信息顯示，十二烷基硫酸鈉采用內外加入方法，內外加入具體數量未顯示。

5) 潤滑劑-硬脂酸鎂

潤滑劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性，便于藥物粉末分裝或壓片。

根據參比制劑公開的處方信息，該制劑的潤滑劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。參比制劑公開的處方信息顯示硬脂酸鎂的用量為2mg/片。

6) 包衣劑-胃溶型薄膜包衣預混劑

包衣劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是改善制劑外觀、增加制劑穩定性、掩蓋不良嗅味等。

根據參比制劑公開的處方信息，該制劑的包衣劑是胃溶型薄膜包衣預混劑。胃溶型薄膜包衣預混劑為色澤均勻的顆料型粉未，無臭、無味，常作為中、西藥物固體制劑、丸劑、顆粒劑的胃溶型包衣材料。參比制劑公開的處方信息未顯示胃溶型薄膜包衣預混劑的用量，通過對參比制劑分析，素片包衣后增重約2.5%，即用量為5mg/片。

7）小結

通過對以上六種原輔料的分析，可知填充劑-甘露醇、微晶纖維素的處方量已確定，潤滑劑-硬脂酸鎂的處方量已確定，通過對參比制劑分析，包衣劑-胃溶型薄膜包衣預混劑的處方量已確定。

需要考察的參數有活性成分的粒徑范圍，崩解劑-低取代羥丙基纖維素內外加入的具體量，表面活性劑-十二烷基硫酸鈉內外加入的具體量。采用科學的正交試驗設計，通過考察工藝的順暢性，溶出曲線的擬合性，從而篩選出活性成分的粒徑范圍，崩解劑-低取代羥丙基纖維素內外加入的具體量，表面活性劑-十二烷基硫酸鈉內外加入的具體量。

③正交試驗

1）正交試驗設計

2）正交試驗數據

3）正交試驗分析

4）最佳水平試驗設計

5）最佳水平試驗數據

6）根據R值優化試驗設計-篩選活性成分的粒徑范圍

7）優化后的試驗數據-篩選活性成分的粒徑范圍

④處方確定

（2）工藝

①初步工藝

具體工藝包括：

1）混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

2）干法制粒：送料轉速25rpm，壓輥轉速8rpm，壓輪壓力2.5MPa，預整粒50rpm、終整粒轉速80rpm，20目篩網整粒。

3）總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

4）壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：100 N (80 N ~120N)；

5）包衣：目標增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

②關鍵工藝參數（CPPs）分析

1）送料轉速

送料轉速是指將物料運送到進料區的速度，物料間隙中的氣體在進料區排出，稱預排氣，排氣效果有送料轉速和壓輥轉速共同決定，送料轉速/壓輥轉速比值越大，排氣效果越好。送料轉速與壓輥轉速、壓輥壓力協同作用影響干法制粒的顆粒性能，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的送料轉速以提高生產效率。

2）壓輥轉速

壓輥轉速是指壓輥運轉的速度，壓輥轉速決定了物料通過軋合區的速度，影響物料的排氣效果和壓實性，壓輥轉速快：排氣效果差、壓實性差、再次可壓性好，壓輥轉速慢：排氣效果好、壓實性好、再次可壓性差。壓輥轉速是制約干法制粒生產效率的絕速步驟，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉速以提高生產效率。

3）壓輥壓力

壓輥壓力是指壓輥施加在物料上的力，直接影響物料的壓實程度，壓輥壓力小：壓出的片/塊易碎、細粉多、再次可壓性好、溶出快，壓輥壓力大：壓出的片/塊易硬、細粉少、再次可壓性差、溶出慢，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更小的壓輥壓力，以保證后續工序的順利進行。

4）壓輥間隙

壓輥間隙是指兩個壓輥間的最近點距離，直接影響壓出的片/塊的厚度，壓輥間隙與壓輥間物料所受的壓力大小及壓輥間隙通過的物料數量密切相關，壓輥間隙屬于被動調節值。

5）粉碎速度

粉碎速度是指壓出的片/塊在粉碎室被切割刀粉碎的速度，粉碎速度直接影響顆粒的粒度分布和顆粒形態，需根據工藝要求并結合篩網目數進行考察。

6）篩網目數

篩網目數是指干法制粒機篩網孔直徑的大小，直接影響顆粒的粒度分布，篩網過大：顆粒粒度過大、形態不規則，篩網過小：細粉過多、流動性差，需根據工藝要求并結合粉碎速度進行考察。

通過對以上6個關鍵工藝參數并結合小試研發數據進行分析，可知壓輥間隙屬于被動調節值，送料轉速、壓輥轉速、粉碎速度和篩網目數經試驗驗證，工藝穩定可靠。

自制制劑溶出速度快于參比制劑，擬通過增加壓輥壓力從而降低自制制劑的溶出速度，進而提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度。

③試驗

1）試驗設計

2）試驗數據

④工藝確定

具體工藝包括：

1）混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

2）干法制粒：送料轉速25rpm，壓輥轉速8rpm，壓輪壓力3.0MPa，預整粒50rpm、終整粒轉速80rpm，20目篩網整粒。

3）總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

4）壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：100 N (80 N ~120N)；

5）包衣：目標增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

3、處方工藝

①處方工藝

具體工藝包括：

1）混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

2）干法制粒：送料轉速25rpm，壓輥轉速8rpm，壓輪壓力3.0MPa，預整粒50rpm、終整粒轉速80rpm，20目篩網整粒。

3）總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

4）壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：100 N (80 N ~120N)；

5）包衣：目標增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

②溶出數據

4、總結

在對影響干法制粒的處方和工藝深入了解的基礎上，通過對干法制粒處方和工藝的深入分析，篩選出相應的關鍵物料屬性和關鍵工藝參數。先采用正交試驗設計對本產品的關鍵物料屬性進行優化和確認，形成本品的處方，在確定了本品處方的基礎上，對本品關鍵工藝參數進行優化，形成本品的工藝，最終通過科學有效的干法制粒研發策略確定了本品的處方和工藝。

5、參考文獻

1.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年 3 月）.

2.國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015 年 2 月）.

3.國家食品藥品監督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

4. 《固體口服制劑的研發－藥學理論與實踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著.