摘  要  Abstract

自“一帶一路”倡議實施以來，中藥出口貿易額呈逐年上升趨勢。現如今國際藥品主流國家和地區包括美國、歐盟、加拿大、澳大利亞等均已將天然藥品/ 植物藥（含中藥制劑）納入非處方藥管理。但因我國中藥制劑現行標準無法在國際注冊中與上述國家和地區藥品監管完全對標，導致無法順利完成注冊。本文著重從中藥制劑標準的監管角度，對比上述國家和地區對天然藥品/ 植物藥質量標準中農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、微生物檢驗項目的規定，并從原料把關、檢驗檢測方法學建立和制劑質量標準提升等方面提出建議。

Since the implementation of the Belt and Road Initiative, the export of traditional Chinese medicine (TCM) has been steadily increasing. Currently, major countries and regions in the international pharmaceutical market, including the United States, the European Union, Canada, and Australia, have incorporated botanicals/natural medicines (including TCM preparations) into the management of over-the-counter drugs. However, the current standards for TCM preparations in China do not align completely with the regulatory standards of these countries and regions, leading to challenges in completing international registrations. This article focuses on the regulation of standards for TCM preparations, comparing the regulatory requirements of the aforementioned countries and regions regarding pesticide residues, heavy metals and harmful elements,aflatoxins, and microbial limits. Suggestions are put forward for improving raw material control, establishing inspection and testing methodologies, and enhancing preparation quality standards.

關鍵詞 Key words

中藥制劑；國際注冊；質量標準；強制檢驗

traditional Chinese medicine preparations; international registration; quality standards; compulsory inspection

為進一步推動我國中醫藥事業健康發展，國家出臺了《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030 年）》， 提出“ 實施中醫藥海外發展工程，推動中醫藥技術、藥物、標準和服務走出去”“鼓勵中醫藥企業走出去，加快打造全產業鏈服務的跨國公司和知名國際品牌”[1]。2023 年，《國務院辦公廳關于印發中醫藥振興發展重大工程實施方案的通知》進一步提出“重點支持中醫藥產學研用開放發展”“中醫藥機構參與全球中醫藥各領域合作的平臺更加多樣，機制更加靈活，中醫藥海外認可度和接受度進一步提升”的發展目標[2]。在一系列國家層面利好政策的推動下，我國中藥研發、生產企業都在努力加快中藥制劑的國際化進程。

自1990 年起， 包含我國中藥制劑在內的補充藥品（complementary medicines）、 天然藥品等植物藥相繼納入澳大利亞、歐盟、加拿大[3] 等國家和地區的非處方藥管理體系，這些國家和地區均出臺了天然藥品/ 植物藥（含中藥）監管法律法規、注冊管理辦法。在我國，中藥制劑的質量標準通常以《中國藥典》制劑通則及品種各論要求為依據。在國際注冊中，中藥制劑往往以國內現行標準應對國際技術審評，而忽略了國際上強制檢驗項目的建立。正是這些檢驗項目的缺失，放慢了國際化的步伐。因此，在中藥制劑國際注冊中，申報者應按照目的國家和地區的法規要求，及時建立強制檢驗項目的檢驗檢測方法學。

1、 中藥制劑國際化現狀

1.1 中藥制劑國際貿易現狀

隨著國際市場對天然藥品接受程度的提高，我國中藥出口額呈逐年上升趨勢。出口的中藥產品一般分為4 類：中藥提取物, 中藥材及飲片, 中藥制劑, 保健食品。2022 年，我國中藥出口額為56.9億美元，同比增長13.8%[4]。2022 年我國4 類中藥產品出口額比例如圖1 所示，其中中藥提取物占比近62%，中藥制劑占比不足7%。

現階段，我國對外出口的中藥產品仍以低附加值的中藥提取物、中藥材及飲片等原料藥為主[5]，而具有較高附加值的中藥制劑只有通過國際注冊、認證等監管程序，才能進入國際藥品市場進行銷售。目前，我國中藥制劑在質量標準、法規技術等方面與西方國家存在一定差異，加之各種壁壘如質量壁壘、技術壁壘、專利壁壘和綠色壁壘等，大大限制了中藥的國際貿易，這對我國中藥制劑國際化道路造成了極大阻礙[6]。

1.2 中藥制劑現行標準難以對標國際審評

歷經20 余年制劑生產質量監管法規體系建設和國際化發展，中藥制劑在質量標準制定、有效成分和作用機制研究等方面已逐漸縮短與國際主流國家和地區的差距[7]。隨著國際化的推進，中藥因其天然來源、獨特療效等優點也逐漸被國際市場接受和認可。但中藥制劑在進入國際藥品市場時，其質量控制方面仍然存在一系列問題，這是阻礙我國中藥順利通過國際注冊的關鍵所在[8]。

究其原因，我國中藥制劑生產和管理依從《中國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準。在國際注冊過程中，以國內現行標準無法完全對標主流國家和地區藥品監管的標準要求，難以順利通過嚴格的技術審評。因此，為達到中藥國際化總目標，提升中藥質量已迫在眉睫。

2、 中藥制劑國際注冊中面臨的挑戰

我國在大力推進中藥現代化的進程中，進一步加強了中藥制劑的國際標準協調和研究。2020 年版《中國藥典》加強了與主流國家和地區藥典的對比研究，從國際成熟技術標準的借鑒和轉化入手，不斷推進與各國和地區藥典標準的協調。從發展歷史來看，2015 年版《中國藥典》將液相色譜- 串聯質譜法、分子生物學檢測技術、高效液相色譜- 電感耦合等離子體質譜法等用于中藥質量控制。2020 年版《中國藥典》新增聚合酶鏈式反應法、DNA 測序技術等指導原則，進一步擴大了國際公認的成熟分析技術應用，為中藥制劑標準提升提供了技術支撐[9]。但我國對重金屬、黃曲霉毒素等外源性有害物質的控制標準的強制實施僅體現在原料藥層面，難以滿足中藥制劑國際注冊要求，具體體現在以下兩個方面。

2.1 部分國際強制檢驗項目在我國尚未全面實施

美國、歐盟、加拿大、澳大利亞等主流國家和地區對天然藥品/ 植物藥質量標準中農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素等外源性污染物設置了相應的限度并實施強制檢驗，而我國中藥制劑在注冊申報中并未將此類檢驗設為強制檢驗項目。微生物限度方面，雖已作為《中國藥典》制劑通則中的強制檢驗項目，但必檢項和控制菌類別與國際存在差異。2020年版《中國藥典》四部通則“1107 非無菌藥品微生物限度標準”是基于藥品的給藥途徑和對患者健康潛在的危險以及藥品的特殊性而制定，并未涵蓋全部中藥制劑。例如，金黃色葡萄球菌在國際制劑注冊中屬必檢項，但在我國中藥制劑注冊中并非全部要求。

上述檢驗項目雖已經在2020 年版《中國藥典》四部通用技術要求中建立相應方法，但對于絕大多數中藥制劑并非強制檢驗項目，制劑生產企業尚未建立國際注冊所需的檢驗檢測方法學和相應的日常檢驗檢測記錄。

2.2 抽檢不達標項目集中

在我國中藥制劑監管中，上述檢驗項目并非全面實施。在國家藥品抽檢中，中成藥整體質量較好；多年來相關監管工作取得了顯著效果，外源性有害殘留整體風險可控[10]。在探索性研究中，不達標項目主要集中在重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農藥殘留等外源性污染物方面。

中藥制劑由于其復雜性以及當前中藥/植物藥國際監管差異，導致部分現有質量標準以外的潛在問題被忽略，但往往在國家抽檢或國際注冊過程中會暴露出來，因此中藥制劑國際化品種篩選過程中應尤為注意，如生脈膠囊存在五氯硝基苯超標的情況[10]，在開展國際化品種篩選時應著重考察并加以控制。

農藥殘留、重金屬及有害元素：主要存在于中藥材、中藥飲片等原料藥，而中藥制劑除了探索性研究外尚未檢索到更多公開數據。中藥制劑中重金屬及有害元素污染主要是由中藥材種植過程中環境因素、不同部位對重金屬種類的吸收和富集以及不當的炮制、加工、貯藏所導致[11-13]。農藥的不當使用現象較為普遍，特別是在缺乏統一規范與集中管理的中藥材種植區。

黃曲霉毒素：主要存在于根莖、果實類中藥，制劑的生產加工、儲存運輸不當也會引起黃曲霉毒素污染[14-15]。劉蕊等[16] 對2015 年版《中國藥典》規定的19 種中藥材進行黃曲霉毒素檢測，其中柏子仁檢出率為100%，遠志、地龍次之，2015 年版《中國藥典》未作規定的茯苓等藥材也有檢出。

微生物：貫穿原料、輔料、包材、生產制備等中藥制劑生產全過程[17]。微生物限度檢測項目是中藥制劑國際注冊質量標準限制因素中，我國唯一全面實施的檢查項。在國際注冊實踐過程中，也存在微生物污染問題。例如，在穩定性考察初期微生物限度符合要求，但在后期考察過程中微生物超標情況時有發生，在產品復檢過程中尤為突出。

3、 國際注冊質量標準差異對比及探討

美國、歐盟、加拿大、澳大利亞等國家和地區自21 世紀初期均針對天然藥品/植物藥（含中藥制劑）的監管設立了相應的政府職能部門，從國家法規層面進行了專門管理[8]。這些國家和地區的藥品監管法規和質量技術要求均可從其藥品政府職能部門進行檢索：加拿大衛生部天然與非處方藥品管理局、歐洲藥品管理局草藥產品委員會、澳大利亞藥品管理局、美國食品藥品監督管理局。雖不同國家和地區的市場準入要求在藥品定位、分類依據、制劑類型等方面有很大差異，但都需要申請者提供該品種技術審查資料，監管部門對其安全性、有效性和質量可控性進行審查。

我國中藥制劑與國際天然藥品/ 植物藥的質量標準差異主要表現在對農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素和微生物等外源性污染物的監管要求[18]。本文通過對比我國中藥制劑與美國、歐盟、加拿大、澳大利亞等國家和地區天然藥品/植物藥的技術及監管要求，從農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、微生物4 種強制檢驗項目的檢測方法和限度等方面展開討論，為中藥制劑出口質量標準建立提供參考。

3.1 農藥殘留

針對天然藥品/ 植物藥制劑的農藥殘留檢測項目，《美國藥典》和《歐洲藥典》限度要求相同，共規定了70 種農藥殘留限度；加拿大對天然藥品農藥殘留的容差限度要求參照《美國藥典》的規定執行；澳大利亞補充藥品則參照《英國藥典》的規定執行。目前我國僅針對飲片和中藥材提出了農藥殘留檢測要求，2020 年版《中國藥典》“0212 藥材和飲片檢定通則”中規定了33 種不得檢出的農藥，此外，五氯硝基苯、六氯苯、七氯、氯丹在部分藥材中也有規定，共規定了37 種農藥殘留限度。

各國和地區天然藥品/ 植物藥農藥殘留的檢測方法見表1。我國引用了3 種檢測方法，綜合使用了多種色譜技術手段；美國和澳大利亞僅規定了氣相色譜法；加拿大則參照《美國藥典》等法規執行。

我國雖然制定了農藥殘留檢測通用技術要求，但并未強制要求中藥制劑進行農藥殘留檢測。而在國際注冊中，農藥殘留為強制檢驗項目，如加拿大在天然藥品制劑審評中著重說明農藥殘留為必檢項。因此，中藥制劑在國際注冊中需重點考查農藥殘留項目和限度要求。

3.2 重金屬及有害元素

各國和地區天然藥品/ 植物藥重金屬及有害元素的限度要求見表2。限度制定方面，加拿大按照天然藥品的每日攝入量來制定限度，因此中藥制劑在加拿大注冊時應充分考慮每日服用劑量的換算。檢測種類方面，我國增加了銅的測定，對甲基汞未做特別要求，砷含量測定未區分有機砷和無機砷。因此，在國際注冊中還需建立和完善中藥制劑的重金屬及有害元素質量標準，并注意甲基汞、有機砷和無機砷等含量是否超標。

各國和地區天然藥品/ 植物藥重金屬及有害元素的檢測方法見表3。原子吸收光譜法（AAS）、電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）同時適用于中國、美國、歐盟、加拿大、澳大利亞的法定檢測。因此，在國際注冊中，依據《中國藥典》建立的中藥制劑檢驗檢測方法學可滿足美國、歐盟、加拿大、澳大利亞的注冊要求，但是應注意各藥典規定的檢測標準品是否一致。

在美國、歐盟、加拿大、澳大利亞，重金屬及有害元素屬于強制檢驗項目，在注冊中必須提供符合技術及限度要求的技術管理文件和檢測合格報告。我國雖然制定了相應的技術通則，但尚未強制要求中藥制劑進行重金屬及有害元素檢測。因此，申報者在中藥制劑國際注冊中需建立重金屬及有害元素檢驗檢測方法學并實施檢測。

3.3 黃曲霉毒素

各國和地區天然藥品/ 植物藥黃曲霉毒素的限度要求和檢測方法分別見表4和表5。限度要求方面，我國對黃曲霉毒素B1 的限度要求與美國和加拿大一致，對黃曲霉毒素G1+G2+B1+B2 的限度要求嚴于美國和加拿大，但均寬于歐盟和澳大利亞。檢測方法方面，我國目前采用的黃曲霉毒素檢測方法有液相色譜法、液相色譜- 串聯質譜法和酶聯免疫法，而歐盟和澳大利亞僅限于液相色譜法。目前，我國尚未強制要求中藥制劑進行黃曲霉毒素檢測，在國際注冊中需建立黃曲霉毒素檢驗檢測方法學并實施檢測。

3.4 微生物

限度要求方面，我國對不同類型的中藥制劑制定了較為完備的微生物限度要求，在2020 年版《中國藥典》四部通則“1107 非無菌藥品微生物限度標準”規定，非無菌含藥材原粉且不含豆豉、神曲等發酵原粉的固體口服給藥制劑需氧菌總數的要求是不得超過104cfu/g（或cfu/ml、cfu/10cm2），《美國藥典》對固體口服制劑的要求是不得超過103cfu/g（或cfu/ml）。檢測種類方面，我國主要是以不同給藥途徑加以限定，加拿大要求金黃色葡萄球菌是天然藥品審評中的必檢項。由于不同國家和地區對微生物的監管及限度要求存在差異，這對中藥制劑的國際注冊進程造成一定阻礙。因此，應及時根據出口國的法規、技術要求制定合適的檢驗項目和限度，以加快審評速度。

與國際主流國家和地區天然藥品/ 植物藥相比，我國中藥制劑雖然在檢測技術和限度要求方面建立了相關規范，但未對質量標準中農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素等外源性污染物的檢測作強制要求，影響了中藥制劑國際化步伐。

4、 中藥制劑國際注冊質量標準提升建議

中藥制劑的質量可控是能夠順利通過國際主流國家和地區藥品技術審評的重中之重。為早日實現中藥國際化這一戰略目標，我國中藥制劑在國際注冊中應從自身的質量控制入手，建立健全質量控制技術體系，結合國際天然藥品/ 植物藥質量標準要求開展標準提升工作。為滿足國際藥品監管要求，筆者提出以下中藥制劑國際注冊實施建議。

4.1 嚴把原料關

建議中藥制劑生產企業選擇質量相對穩定的藥材來源，從具有《中藥材生產質量管理規范》（GAP）資質方獲取原料。國家層面，建議在現有基礎上進一步擴大對藥材的種植、加工和流通的監管，實行統一、科學、規范化監管，消除中藥國際化不合規隱患。

4.2 依規建立國際強制檢驗項目檢驗檢測方法學

中藥制劑生產企業在建立國際注冊質量標準時，不僅應關注國內現有法規質量指標，還應以國內現行通用技術指導原則為基礎，結合國際監管要求，及時建立強制檢驗項目對應的檢驗檢測方法學，以達到目的國家和地區監管部門對此類檢驗項目的技術要求，并形成實施記錄文件以反映申報品種質量安全可控。

4.3 加強中藥制劑質量標準提升研發

針對具有國際化發展潛力的優勢中藥品種，建議生產研發主體在滿足國內監管的基礎上及時把握國際天然藥品/ 植物藥監管及技術進展，加強質量標準提升研究，盡早建立并實施國際注冊強制檢驗項目的檢驗檢測方法學。有條件的中藥制劑生產企業可以利用前沿檢驗檢測技術，針對具有代表性的示范品種，開展如“中藥制劑農藥殘留高通量篩選”等研究，將新技術、新成果用于國際注冊申報中，積極應對國際注冊審評。中藥制劑在完成標準提升研究后開展國際注冊工作，不僅可以避免在注冊過程中重新建立新的生產和檢驗檢測系統，有效減輕國際注冊成本，還可以加快技術審評的進度。

5、 結語

中藥的國際化發展穩步推進，會逐漸形成龐大的國際化產業集群。中藥制劑通過國際注冊，將品種的現行企業標準提升為國際標準。企業在完成與主流國家和地區天然藥品/ 植物藥質量標準對標過程中，向注冊目的國家和地區提交注冊申請材料，最終通過國際監管部門的技術審評。中藥制劑完成國際標準提升工作，能夠為中藥標準國際互認奠定基礎，進一步以點帶面地從國家的“推薦實施”向“全面實施”推進，最終推動中藥標準與國際接軌，建立國際互認機制，促進我國中藥質量標準整體提升。

完善中藥制劑質量標準建設是沖破國際注冊技術壁壘的重要一環。如何更好地推動中藥制劑達到國際天然藥品/ 植物藥質量管理水平、滿足中藥制劑國際上市要求，不僅需要生產企業自身的努力，更需要我國藥品監管部門、科研機構和生產企業緊密結合盡早搭建專管共用的中藥國際注冊服務平臺，加大海外中心建設力度，加強國家政府引導和組織，使更多優質中藥品種按國際規則取得正式身份進入國際藥品市場。