歐洲藥品管理局（EMA）藥品質量問答部分最近新增了關于 API 混合物（API mix）的問答內容。這些新增問答的目的是提供了有關如何處理 API 和輔料的混合物（稱為 API 混合物）的信息，并確定可以接受使用原料藥主文件（ASMF）/藥典適用性證書（CEP）程序根據歐盟 GMP 第 II 部分生產 API 混合物。

這部分新增了三大問題，分別是 API 混合物的定義，API 混合物的可接受性，以及 API 混合物的數據提交。

API 混合物被定義為 API（活性藥物成分）與一種或多種輔料的混合物。典型的例子是在 API 中添加抗氧化劑，或將 API 引入基質中。API 混合物的生產被認為是成品生產的第一步。

在某些情況下，即穩定性或安全性原因，申請人可以在 CTD 3.2.S 部分下或以 ASMF 的形式或通過 CEP 提交有關此類混合物的數據。API 混合物應符合 GMP 第 II 部分中對 API 的相同要求，除非混合物是無菌的（這種情況下，GMP 第 I 部分關于無菌活動和滅菌后的步驟是強制性的）。在這種情況下，如果合理的話，可以接受 API 混合物的復測期。

如果出于可操作性目的，或安全性和穩定性以外的原因而制備 API 混合物，則應在 CTD 3.2P 的適當部分中描述向 API 中添加輔料的生產步驟。此外，添加輔料后的步驟必須按照 GMP 第 I 部分和適當的生產許可進行。

藥典各論中規定“可以添加合適的抗氧化劑”時，可以作為使用 API 混合物的理由。但需要提供關于抗氧化劑的選擇和水平的額外說明，并需要對 API 混合物中的抗氧化劑進行控制檢測。當同一藥品中使用不同來源的 API 時，應尤為注意 API 混合物的可接受性，以避免使用具有替代成分的藥物。

溶液中的 API（例如苯扎氯銨溶液）被視為 API 混合物。

問答還討論了 API 混合物的可接受性問題。在所有情況下，輔料的選擇和用量都應該合理。如果原研者沒有使用穩定劑，則預期任何后續新產品都應采用與原研者相同的方法。

可接受的穩定性原因包括化學穩定性和物理穩定性。需提供的文件包括：穩定和非穩定 API 在 ICH 長期條件下 6 個月（相關的冰箱/冰柜/惰性氣體中）的穩定性數據比較。使用穩定劑的結果應顯示出相關的穩定性改進。

對于具有爆炸性的 API，使用 API 混合物或是合理的，并且適當的解釋被認為是充分的。

僅基于可操作性原因的理由，例如為了便于加工成成品制劑時的處理，這是不可接受的。

毒理學考量（例如，活性很高的藥物）屬于可操作性原因，不被接受作為理由。

問答指南第三個問題討論了 API 混合物的數據提交相關內容，應提交哪些數據以及在哪里提交。建議感興趣的讀者詳細閱讀這部分內容。