● FDA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似，同時需要來自美國的原研藥作對照。

● FDA對中國及其他國家Biotech公司在美國申報的當地人群納入要求日益嚴格。

● FDA現場核查評價復宏漢霖的生產體系在某些方面比許多美國公司還要完善。

日前，復宏漢霖研發生產的曲妥珠單抗生物類似藥HERCESSI™（中國商品名：漢曲優）獲得美國FDA批準上市。雖然該藥在美國的市場推廣是由復宏漢霖的合作伙伴Accord承擔，但據復宏漢霖執行董事、首席執行官兼首席財務官朱俊向研發客透露，漢曲優上市關鍵的注冊申報工作均是由復宏漢霖自己的注冊團隊完成的。

“FDA對生物類似藥的審評要求和指南是一個復雜、全面且嚴格的體系，對申報材料的審核和評估極為詳盡，為的是確保生物類似藥的安全性和有效性。這是我作為注冊人員，印象最深刻的事。”日前，研發客專訪了復宏漢霖藥政事務部總經理李錦女士。她負責擬定復宏漢霖全球藥政事務戰略，統籌產品在國內外市場的注冊申報。

FDA還要求提交美國數據

漢曲優是首個在中國、歐盟、美國獲批的單抗生物類似藥，此前已于2020年7月及8月先后獲得歐盟委員會與中國國家藥監局批準上市。

2020~2021年間，復宏漢霖啟動了在美國的申報注冊工作。到了2023年2月，漢曲優上市許可申請正式獲得FDA受理。對比其它市場，李錦說，FDA首先對生物相似性的數據要求非常高，需要對生物類似藥和參照藥進行綜合比較，并對所發現的任何差異的影響進行評估。

其次，FDA要求生物類似藥的安全性和有效性與原研藥保持高度相似。此外，還需要進行藥代動力學、免疫原性、穩定性等方面的驗證。

第三，FDA要求制造工藝和質量控制措施與原研藥保持一定范圍內的相似。申請人需要提供詳細的生產工藝和質量控制方案，并進行合規性評估。

最初，復宏漢霖以歐洲的全套研究資料作為基礎向FDA提交申報。“我們認為，如果歐洲EMA和中國藥監局已經批準，或許可以用已有的研究數據向FDA遞交，但遭到FDA的拒絕。FDA在某些方面是非常堅持的。”李錦說。

由于在CMC和PK研究及3期臨床研究中，復宏漢霖僅將漢曲優與歐洲來源的原研藥進行比較，沒有來自美國的原研藥，因此，相關研究設計受到FDA的挑戰。故此，復宏漢霖新增開展了一項漢曲優對比美國市售曲妥珠單抗的CMC和PK研究，成功生產了3個批次的產品，進一步驗證了漢曲優與不同國家來源的原研藥物的相似性。給李錦深刻印象的是，FDA對CMC和臨床方面提出的問題，總計多達上百項。舉例來說，FDA對CMC中的無菌操作和無菌方法制定有著極高要求。

另一個對FDA的深刻體會是 ，生物制品許可申請（BLA）的申請過程中，臨床研究報告（CSR）和臨床數據雖然很重要，但完成試驗后，FDA的關注點更多轉向企業未來的生產。“FDA會探討質量標準，評估藥學數據是否足以支持多批次產品的穩定性和未來的生產體系是否健全。”她說。

第三個對FDA深刻的體會是，即使是一家對FDA零經驗的中國Biotech公司，也能按照FDA的指導逐步完成所有項目。而FDA的指導不會過于寬泛，企業也可以學會在溝通中，有針對性地提出專業問題。此外，在特定情況下，FDA也非常靈活，企業能與FDA在合理范圍內溝通。

松江基地迎接核查的過程

復宏漢霖的松江基地(一)位于上海市松江區松江工業區。2022年，松江基地(一)24,000升產能正式投入漢曲優商業化生產。自漢曲優申報FDA以來，基地便投身于FDA GMP檢查的全面準備工作中。

2023年7月底至8月初，該基地接受了FDA對漢曲優的上市許可前檢查。

為此，復宏漢霖內部前期進行了數十次模擬檢查，嚴格按照FDA檢查的條款，對生產體系、流程、實際操作、倉儲及質量體系進行逐項梳理，確保各項流程和操作符合FDA標準。期間還邀請了具有FDA檢查經驗的外部第三方核查員，從各個角度對基地進行了細致入微的評估。

與歐盟、巴西等地監管部門一周的檢查周期相比，FDA的檢查時間更長。FDA的檢查團隊在松江基地(一)逗留了整整兩周，對基地進行了全面檢查。

FDA檢查員在訪問該基地之前，第一項工作是要求復宏漢霖準備GMP相關文件。他們事先深入研究并標記關鍵文檔，隨后帶著厚厚一摞資料從馬里蘭州來到上海的基地，細致地進行現場檢查。李錦回憶道，FDA第一天的工作主要圍繞文檔展開，確保資料完整，之后他們會針對關注的問題咨詢質量負責人，以獲取詳細信息。

為了滿足FDA對資料和咨詢的要求，復宏漢霖的生產和質量部門組建了一支專項團隊，他們迅速在厚重的資料中定位到與FDA所提問題相對應的章節并呈現給FDA檢查員。此外，公司具有眾多熟練使用英語的國際化人才，確保現場問詢的順利推進并針對性回復FDA提出的問題。

李錦說，FDA的詢問極具針對性。例如，針對某一批次的生產過程，FDA會詳細審閱批記錄，對覺得有疑問的數據和書寫記錄進行進一步詢問。若出現偏差，復宏漢霖需要闡述其處理方式，只要能提供合理解釋，FDA通常會予以認可。

那段時間，復宏漢霖松江基地(一)所有相關部門的負責人都住在公司附近，以便隨時解答FDA的問題。而FDA的檢查人員則從每天早上8點開始進場，查閱大量資料，提出各種問題，一直忙碌到晚上8點，工作時間長，強度也非常大。

每當FDA檢查人員離開后，基地人員還會立即召開會議，及時復盤總結當天的核查內容。如果FDA提出需要緊急解決的問題，復宏漢霖的工作人員皆做到當日問題當日處理。翌日，FDA會再次回顧前一天的問題，若企業處理得當并得到其認可，便會繼續推進下一個問題的審查。

除了審閱資料，FDA第二項工作是深入生產現場檢查。FDA會詢問企業兩周內的生產計劃，包括原液生產時間、制劑制造日程、質檢安排及產品放行與清潔工作日期。根據時間表，FDA在企業人員的陪同下，每天對生產和質量全流程進行現場查看，觀察操作人員的每一步流程，并與申報資料中的描述進行比對，確保兩者一致性。如果有任何與資料描述不符或違規操作的情況，都將被FDA記錄下來。

FDA第三個核查內容為，從電腦各個文件和系統中查找原始數據和資料，以核實原始記錄與企業推演出的結果是否一致。若不一致，FDA會記錄并作為發現項。基于復宏漢霖的生產基地擁有完備的GMP生產體系，管理嚴謹，在整個FDA現場檢查過程中，并未發現任何嚴重的缺陷。

最終，松江基地(一)通過了FDA的檢查。FDA檢查員對復宏漢霖的生產質量體系給予了高度評價，他們評價復宏漢霖的生產體系在某些方面比許多歐美公司還要完善。“通過FDA的嚴格檢查，松江基地(一)的整個生產質量體系得到進一步全面提升，不僅提升了基地的生產效率和產品質量，也確保了其符合FDA的高標準要求。”李錦說。

此后，復宏漢霖接受了歐盟和巴西的聯合檢查，“這兩個監管機構同樣認為我們的廠區完備程度超越了眾多海外公司。”說到這里，李錦露出自豪的微笑。

從歐洲到新興市場的注冊策略

總結FDA注冊申報經驗時，李錦強調FDA高度的科學性與高標準。她認為，近年來，FDA對MRCT的要求出現了三大變化：一是對中國及其他國家Biotech公司在美國申報的當地人群納入要求更為嚴格；二是強調美國試驗中多種族人群樣本分配的合理性；三是對腫瘤藥2期前最佳劑量選擇實施新規，鼓勵更細致的爬坡試驗，加強了劑量評估的嚴格性。

“這些變化無疑為中國公司帶來了新的挑戰和考驗。中國公司在準備FDA申報時，需要適應這些變化。”李錦說。

她認為，一家本地化公司若要走向國際，必須經歷全方位鍛煉。舉例來說，盡管國內公司實驗室發現、臨床研究和CMC等工作做得很出色，但將這些成果從實驗/試驗轉化為注冊文件時，中國公司仍需要轉變思維，確保能用符合國際注冊規范的方式，準確、完整地呈現所有研究成果。

由于復宏漢霖全球藥政注冊團隊深入了解不同國家和地區監管審批路徑，截至目前，公司已有5款產品在中國上市，2款產品全球上市，19項適應癥獲批，觸達超過40個國家和地區，廣泛覆蓋亞洲、歐洲、拉丁美洲、北美洲和大洋洲。

此外，公司有50余個上市注冊申請獲中國、歐盟、加拿大、新加坡、泰國等多個國家和地區藥品監管部門受理。同時，公司已在中國、美國、歐盟、澳大利亞等多個國家或地區共計獲得70多項臨床試驗許可。迄今為止，復宏漢霖通過“生物類似藥+創新藥”雙輪并進的模式成功從Biotech快速轉變為Biopharma，2023年全年營收同比大幅增長67.8%，更是相比2022年扭虧為盈實現5.46億元凈利潤。

總結這些國家的臨床和注冊戰略時，李錦指出，如何最大程度地依據同一套資料對不同國家進行調整和申報，制定各國不同的注冊戰略是最大挑戰。針對漢曲優來說，復宏漢霖首先選擇歐洲和中國作為首批上市國家，隨后在澳洲、美國、南美洲、東南亞國家推進遞交上市申請。

在申報過程中，除了中國外，其他國家注冊申報資料主要以歐洲為基礎。總體上，各國監管要求大框架一致，但細節和技術問題上，各國存在各自的差異。企業在進行跨國注冊時，需要靈活調整申報策略。

多年注冊人之感悟

李錦在研發和注冊領域耕耘了幾十年，見證了中國藥政改革和CDE的成長。她深切感受到CDE審評體系已逐步與國際接軌。近年來，中國Biotech公司蓬勃發展，CDE積極制定各項研發指南，與企業溝通，尤其在ADC、細胞治療等新技術領域期望共同學習。此外， CDE審評能力的日，從科學層面對注冊人員提出了更高的要求，促使他們不斷提升專業素養和溝通能力。

注冊人肩負著巨大的壓力，這是因為藥學、臨床前及臨床試驗等環節均已取得成果，此時，最后一棒重任落在了注冊人的肩上，他們需要與各國最嚴格的監管機構進行深入交流和博弈。早年李錦在本土企業從研發再到注冊部門，后來有機會加入制藥外企，全面學習了跨國公司的流程。隨著中國藥政改革，她當年作為注冊人員的主要任務之一是系統的向外企總部解釋中國法規的內涵及背后的邏輯，以及為了對應法規，企業的策略應該如何制定。

李錦在長期的注冊工作中形成了獨特的思維。她認為，注冊人員不僅需要傳遞信息，更要深入理解研發與監管要求，成為企業內部與外部監管間的橋梁，而不是簡單的“傳聲筒”。他們需掌握大量研發知識，對申報時機和審批前景有清晰判斷，同時有效溝通企業想法給CDE，以達成審批目標。

談及復宏漢霖未來在全球的注冊布局和規劃，李錦表示，公司將緊密配合整體的國際化戰略，不排除未來在海外更多區域設立專職的注冊人員的可能。

此外，復宏漢霖還將致力于建立穩定高效的供應鏈體系，以保障產品的穩定供貨。同時，公司還將關注產品上市后的變更管理，與生產團隊緊密合作，共同搭建和維護一個高效、穩健的生產與供貨體系。

“作為一名多年的藥品注冊人，我深感自豪，我也深愛這一職業。”她最后表達道。