美國FDA于2023年12月發(fā)布了《眼用外用制劑的質(zhì)量考量》（Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products）。該指導(dǎo)原則根據(jù)現(xiàn)代科技發(fā)展及國際醫(yī)藥監(jiān)管趨勢，對局部眼用制劑（如凝膠、軟膏、乳膏及溶液劑、懸浮劑、乳劑等）的質(zhì)量管理提出了要求。對比我國在2023年2月發(fā)布的《溶液型滴眼液仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，F(xiàn)DA的這個指導(dǎo)原則對質(zhì)量要求講得更細更具體，非常值得參考。

該問大意總結(jié)如下：

一、微生物

（一）無菌性

所有局部眼用制劑均應(yīng)符合無菌性要求，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴格遵守當前的無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量操作規(guī)范（cGMP）及無菌生產(chǎn)確認規(guī)范，以保障藥品無菌性。

（二）防腐性

對于非一次性使用的多劑量眼用制劑，如無固有抗菌特性，則應(yīng)在配方中添加適量防腐劑。無論制劑是否含有防腐劑，生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)進行嚴格設(shè)計的抑菌效力試驗，并確保其在整個儲存期間的有效性。

（三）防腐劑使用限制

不推薦在局部眼用制劑中使用硫酸銀或其他含銀化合物作為防腐劑，因其直接接觸眼部可能引發(fā)安全性問題，如銀中毒等。

二、理化性質(zhì)

（一）可視微粒物質(zhì)

對于采用不透明包裝的局部眼用制劑，應(yīng)采取適當?shù)募夹g(shù)手段（如X光光譜法）或進行破壞性測試，以確保可視微粒物質(zhì)的大小在可接受范圍內(nèi)。

三、包材相容性

（一）可提取物與可淋洗物

1.局部眼用制劑應(yīng)評估容器封閉系統(tǒng)對藥品可提取物與可淋洗物的影響。實施試驗時，應(yīng)考慮直接包裝與間接包裝中的一級、二級和三級包裝，包括標簽成分。對于使用玻璃材質(zhì)容器的藥品，相較于塑料材質(zhì)，其相關(guān)風(fēng)險較低。

四、不純物與降解產(chǎn)物

1. **化學(xué)藥品局部眼用制劑**的單一非特定降解產(chǎn)物，建議閾值不同于ICH Q3B(R2)提出的建議閾值。對于局部眼用制劑的單一非特定降解產(chǎn)物建議閾值詳述如下：

藥品劑量大于0.1%且小于等于1%時，建議的鑒定與驗證閾值為0.1%。

藥品劑量小于等于0.1%時，建議閾值為1%或1ppm，二者取其高值。

2. **生物藥品局部眼用制劑**的降解產(chǎn)物或成品不純物，在放行和儲存時應(yīng)通過特定的允收標準進行控制。這些允收標準根據(jù)關(guān)鍵臨床試驗的歷史數(shù)據(jù)范圍制定。部分局部眼用生物制劑含有具生物活性的產(chǎn)物相關(guān)活性成分，對這些成分逐一進行定量在技術(shù)上并非完全可行，因此局部眼用生物制劑的不純物考量應(yīng)包括產(chǎn)物相關(guān)活性成分、降解產(chǎn)物與產(chǎn)物相關(guān)不純物，規(guī)格應(yīng)針對可反映產(chǎn)物相關(guān)活性成分與產(chǎn)物相關(guān)不純物之混合物的屬性（如電荷變異概況圖譜）建立管控項目。

五、體外藥物釋放/溶解試驗

1.局部眼用制劑的藥物釋放速率或程度是反映配方與生產(chǎn)過程變異及確保品質(zhì)一致性的重要品質(zhì)控制標準。對于某些劑型（如懸浮劑、乳劑、半固體劑型），申請者可考慮將體外藥物溶解與釋放試驗作為品質(zhì)控制策略的一部分。其他方法，如對配方與生產(chǎn)過程變異敏感的一個或多個關(guān)鍵品質(zhì)屬性（CQA）進行控制，亦可被接受。

六、容器封閉系統(tǒng)及藥物投遞/劑量調(diào)節(jié)的考量

1. **容器封閉系統(tǒng)設(shè)計**

設(shè)計這類制劑的容器封閉系統(tǒng)時，應(yīng)考慮包括防篡改包裝、尖端設(shè)計、扭矩規(guī)范及瓶蓋顏色代碼等方面。

2. **投遞與劑量調(diào)節(jié)特性**

單一劑量容器建議對眼用溶液劑、乳劑和懸浮劑的單一劑量（無防腐劑）容器，最大填充體積不超過0.5mL。對于眼用軟膏劑或凝膠劑，最大填充量不超過1克。單一劑量容器在開封后應(yīng)無法重新封閉。

多劑量容器：

液滴大小：建議所有局部眼用藥品的液滴大小應(yīng)在20至70μl之間。申請仿制藥注冊時，申請者應(yīng)進行一次性液滴體積/重量的研究。仿制藥的液滴大小應(yīng)在參比藥品的±10%內(nèi)。對于與參比藥品的任何偏差，申請者應(yīng)提供兩者投遞劑量仍相似的合理性說明。

懸浮劑的劑量均勻度：依據(jù)USP<771>，眼用懸浮劑應(yīng)進行再懸浮性/再分散性測試。對于多劑量容器，申請者應(yīng)提供至少三個先導(dǎo)批或代表性批次的劑量均勻度數(shù)據(jù)（包括容器頂部、中部、底部），以證明活性藥物成分均勻分布，并確保在整個儲存期間投遞的劑量保持一致。

七、穩(wěn)定性的考量

1. **儲存期間的放置方向**

新藥申請者應(yīng)進行早期開發(fā)試驗，評估直立與倒置（或水平）放置方向的儲存條件，這些數(shù)據(jù)可用以確定最不利放置方向，并以此方向執(zhí)行代表性批次的穩(wěn)定性試驗。

仿制藥申請者應(yīng)將初期穩(wěn)定性批次以直立與倒置（或水平）方向放置，并將兩種放置方向的數(shù)據(jù)附在技術(shù)文件中。通過比較確定的最不利放置方向，可作為支持藥品在批準后常規(guī)穩(wěn)定性試驗放置方向的合理性說明。

2. **水分流失**

申請者應(yīng)執(zhí)行水分流失試驗，以評估半透性容器封閉系統(tǒng)的濕透特性及間接包裝的保護能力。

3. **乳劑與懸浮劑的凍融研究**

建議研究由三個循環(huán)組成，在冷凍溫度（-20°C至0°C）和常溫（25°C至35°C）之間循環(huán)，至少累計三天。在整個研究過程中應(yīng)定期進行檢測，預(yù)定的所有循環(huán)結(jié)束時亦應(yīng)進行檢測。應(yīng)對所有樣品的品質(zhì)屬性進行分析，并與對照組進行比較。

4. **使用中穩(wěn)定性**

可用于確定藥品的有效期限，以及支持說明書中聲稱的開封后儲存條件。

參考文獻：FDA. Guidance for Industry：Quality Considerations for Topical Ophthalmic Drug Products.2023.12