剛剛，北京市藥品監督管理局發布《對委托生產藥品上市許可持有人檢查細則（征求意見稿）》，內容如下：
（征求意見稿）
第一章 質量管理
第一條 檢查持有人是否按照藥品管理相關法律、法規等要求，結合企業實際，建立健全覆蓋藥品研制、生產、經營、使用全過程質量管理體系。
（一）檢查持有人是否針對委托生產藥品的全生命周期管理制定了文件，并實施。至少包括技術轉移、委托協議、機構與人員、文件管理、物料管理、生產過程管理、質量管理、質量控制管理、產品放行、產品運輸管理、售后管理、藥物警戒管理、責任賠償、停產、藥品追溯管理、藥品召回管理、上市后研究等。
（二）檢查持有人是否建立文件與記錄管理程序，對委托生產藥品質量管理體系相關文件、記錄等進行控制，確保相關文件、記錄得到有效識別和管理。
第二條 檢查持有人是否建立藥品質量風險管理程序，并按照要求開展風險評估、控制、溝通等質量管理活動；對已識別的風險，是否及時采取有效的風險控制措施。
第三條 檢查持有人是否建立符合委托生產藥品質量管理要求的質量目標，持續改進質量管理體系。如：依照藥品注冊批件要求開展相關研究、來料合格率、成品合格率、產品質量投訴率、無效OOS率、產品工藝能力等。
第四條 檢查持有人是否履行對受托生產企業確認和退出的職責。是否建立受托生產企業審核批準流程；是否對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行考察，確認受托方是否具有受托生產的條件和能力，是否持續符合GMP以及委托生產產品的生產質量管理要求。
第五條 檢查持有人是否確認受托生產企業存在《國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》第（七）款中不良信用記錄情形。如有不良信用情況，持有人是否向所在地省級藥品監管部門如實報告；如有不良信用情況，在委托生產藥品期間，持有人是否派員駐廠對委托生產過程進行管理；如有不良信用情況，持有人是否每年向所在地省級藥品監管部門定期提交對受托生產企業藥品GMP符合情況的現場審核報告、對受托生產企業檢驗能力的評估報告以及對受托生產企業前期違法違規行為整改情況的評估報告。
第六條 檢查企業負責人職責是否符合規定。是否要求全面負責企業日常管理，落實全過程質量管理主體責任；是否負責處置與藥品質量有關的重大安全事件，確保風險得到及時控制；是否負責建立生產管理、質量管理的培訓考核制度；是否配備專門質量管理負責人，提供必要的條件和資源，保證質量管理部門獨立履行職責；是否配備專門質量受權人，保證獨立履行藥品上市放行責任；是否配備專門藥物警戒負責人；是否定期聽取質量管理負責人質量管理工作匯報；是否充分聽取質量管理負責人關于委托生產藥品質量風險防控的意見和建議，對實施質量風險防控提供必要的條件和資源；是否指定專門機構或者人員負責年度報告工作，并按照年度報告有關規定撰寫、提交。
第七條 檢查質量管理負責人職責是否符合規定。是否采取有效措施監督質量控制和保證體系的良好運行和持續改進，監督委托生產過程質量管理規范執行；是否能夠確保委托生產過程控制和藥品質量控制符合相關法規要求、標準要求；是否能夠確保委托生產藥品生產、檢驗等數據和記錄真實、準確、完整和可追溯；是否對藥品質量管理所有人員針對委托生產藥品開展培訓和考核。
第八條 檢查生產管理負責人職責是否符合規定。是否能夠履行與委托生產相關的生產管理職責;確保委托生產的藥品按照批準的工藝組織生產和貯存，并保證藥品生產質量;確保生產管理培訓制度有效運行，對藥品生產管理所有人員開展培訓和考核。
第九條 檢查質量受權人的職責是否符合規定。是否獨立履行藥品放行職責，不受企業負責人和其他人員的干擾；是否確保每批已放行藥品的生產、檢驗均符合相關法規、藥品注冊管理要求和質量標準；是否審核受托生產企業制定的出廠放行規程；設置多個質量受權人的，是否依據企業品種、生產規模等實際情況，是否覆蓋所有產品的放行職責；各質量受權人是否分工明確、崗位職責無交叉；臨時轉授權的，是否經過企業法定代表人或者企業負責人批準，是否以書面形式規定轉授權范圍、事項及時限。
第十條 檢查藥物警戒負責人職責是否符合規定。是否按照GVP要求開展藥物警戒工作，進行藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應監測、識別、評估和控制等活動；是否能夠保證藥物警戒體系有效運行和持續改進。
第十一條 檢查持有人是否建立藥物警戒體系。
（一）是否設立專門機構并配備專職人員負責管理；
（二）查看持有人是否按照藥物警戒質量管理規范等要求開展藥物警戒工作，進行藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應監測、識別、評估和控制等活動；
（三）檢查持有人進行信號檢測時，是否重點關注了呈現聚集性特點、不能排除與藥品質量存在相關性的信號;是否明確了雙方在聚集性事件調查和處置中的職責，發現或獲知聚集性事件是否立即組織開展調查和處置，必要時采取有效的風險控制措施，并將相關情況向所在地省級藥品監督管理部門報告;
（四）檢查持有人是否完成GVP檢查缺陷整改。
第十二條 檢查持有人是否建立上市后藥品風險管理程序及計劃，主動開展上市后研究并基于對藥品安全性、有效性、質量可控性的上市后研究情況等，定期開展上市后評價，對藥品的獲益和風險進行綜合分析評估；是否根據評價結果，依法采取相應的質量提升或者風險防控措施；對附條件批準的藥品，是否采取相應風險管理措施，并在規定期限內按照要求完成相關研究。
第十三條 檢查持有人是否根據《國家短缺藥品清單管理辦法（試行）》和《藥品管理法》制訂短缺藥品停產報告制度及記錄/報告，并按規定實施。檢查持有人品種是否屬于國家短缺藥品清單和國家臨床必需易短缺藥品重點監測清單品種，具體信息可中查閱華人民共和國國家衛生健康委員會官網等，網址：
第二章 機構與人員
第十四條 檢查持有人是否建立與藥品生產相適應的管理機構。
（一）檢查持有人的組織機構圖，查看各管理機構職責權限是否明晰，是否明確了非臨床研究（如涉及）、臨床試驗（如涉及）、生產和銷售、上市后研究、藥物警戒等相關部門職責，并符合相關質量管理規范的要求。
（二）檢查持有人的質量體系圖，查看質量管理部門的匯報關系，是否獨立設置，履行全過程質量管理職責，參與所有與質量有關的活動。
第十五條 檢查持有人質量管理部門是否負責審核所有與質量管理有關的文件，如：培訓、人員衛生、物料和產品、確認與驗證、文件管理、質量標準、工藝規程、批生產記錄/批包裝記錄、操作規程和記錄、生產管理、質量控制、質量保證、委托生產和委托檢驗、產品發運與召回、藥品銷售(如涉及）、藥物警戒管理等。
第十六條 檢查質量管理部門人員是否將職責委托給其他部門人員。
第十七條 檢查持有人是否配備與藥品生產經營規模相適應的、足夠數量并具備相應資質能力（含學歷、培訓和實踐經驗）的人員；人員承擔的職責是否適量。
第十八條 檢查持有人設置的崗位職責內容是否有交叉，如有交叉，是否有明確規定；人員是否明確并理解與各自職責相關的要求。
第十九條 檢查持有人是否組織人員學習藥品相關的法律、法規、規章及各種規范性文件；是否對崗位職責和專業技能培訓；是否對培訓效果進行評估，以確保培訓有效。
第二十條 檢查持有人的企業負責人、質量管理負責人、質量受權人、生產管理負責人等是否為全職在崗人員；生產管理負責人和質量管理負責人是否兼任；可檢查勞動合同/任命書/受權書；必要時，可要求提供社保繳費記錄。
第二十一條 檢查企業負責人的資質是否滿足崗位要求，具備醫藥相關領域工作經驗，包括但不限于學歷證明及專業、專業工作經歷（相關工作的證據）；是否接受相應培訓與考核，熟悉藥品監督管理相關法律法規和規章制度；是否受到藥品監督管理部門處罰；是否可以有效履職。
第二十二條 檢查質量管理負責人的資質是否滿足崗位要求，是否具有藥學或者相關專業背景，本科及以上學歷或者中級以上專業技術職稱或者執業藥師資格，五年以上從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少一年的藥品質量管理經驗，熟悉藥品質量管理相關法律法規和規章制度；是否可以有效履職。
委托生產無菌藥品持有人的質量管理負責人是否具有至少五年從事藥品生產、質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產、質量管理的實踐經驗。
第二十三條 檢查生產管理負責人資質是否滿足崗位要求，是否要求具有藥學或者相關專業背景，本科及以上學歷或者中級以上專業技術職稱或者執業藥師資格，三年以上從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少有一年的藥品生產管理經驗，熟悉藥品生產管理相關法律法規和規章制度，熟悉與委托生產產品相關的產品知識；是否可以有效履職。
委托生產無菌藥品的，持有人的生產管理負責人是否具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產、質量管理的實踐經驗。
第二十四條 檢查質量受權人的資質是否滿足崗位要求，是否具有藥學或者相關專業背景，本科及以上學歷或者中級以上專業技術職稱或者執業藥師資格，五年以上從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作，熟悉藥品監督管理相關法律法規和規章制度，掌握與產品放行相關的知識；是否可以有效履職。
委托生產無菌藥品的，持有人的質量受權人崗位是否要求具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產、質量管理的實踐經驗。
第二十五條 檢查藥物警戒負責人資質是否滿足崗位要求，是否為具備一定職務的管理人員；是否具有醫學、藥學、流行病學或者相關專業背景；是否具有本科及以上學歷或者中級及以上專業技術職稱；是否具有三年以上從事藥物警戒相關工作經歷；是否熟悉我國藥物警戒相關法律法規和技術指導原則，具備藥物警戒管理工作的知識和技能；是否可以有效履職。
第二十六條 對于受托生產企業的相關文件，如原輔料、包裝材料、中間體、成品的質量標準；產品生產工藝規程；空白批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄；共線生產風險評估報告；工藝驗證和清潔驗證的方案和報告；放行規程；檢驗方法學的驗證、轉移或者確認方案和報告；委托檢驗；變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、持續穩定性考察方案和報告、產品和物料質量回顧分析；成品、物料留樣（如受托方執行留樣）、返工,重新加工和回收等文件，是否根據法規要求和質量協議進行審核批準。
第二十七條 檢查持有人是否明確其受托生產產品的直接負責的主管人員和其他責任人員，并形成文件。
第二十八條 檢查持有人的派駐人員資質、員工合同，確認具有相關領域生產和質量管理的實踐經驗、熟悉產品的生產工藝和質量控制要求的正式員工。（如適用）
第二十九條 檢查持有人是否對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的工作人員上崗前是否接受健康檢查，是否每年至少進行一次健康檢查。患有傳染病或者其他可能污染藥品的疾病的，不得從事直接接觸藥品的工作。
第三章 質量協議
第三十條 檢查持有人是否按照《藥品委托生產質量協議指南》等有關要求簽訂質量協議以及委托生產協議。內容是否符合委托生產藥品的特點和企業實際情況；是否細化質量管理措施；是否能夠確保雙方質量管理體系有效銜接、確保藥品生產全過程持續符合法定要求。
第三十一條 檢查質量協議中是否明確雙方的義務和責任，是否明確了物料供應商確認、廠房設施設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、投訴與不良反應報告、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢等，還應包括藥品追溯、藥物警戒、上市后風險管理、上市后評價、質量協議變更等方面的責任和義務。持有人是否通過質量協議將法定由持有人履行的義務和責任委托受托生產企業承擔。
第三十二條 檢查質量協議內容是否詳細規定了定期對受托生產企業的入廠檢驗結果進行抽查審核，確保相關物料符合藥用要求和法定標準；是否明確約定物料和產品運輸、儲存責任，確保運輸、倉儲管理符合相應質量管理規范要求；是否通過質量協議中明確抽樣檢驗的責任；是否明確派駐人員（如適用）工作職責；是否明確持有人監督受托方履行協議約定的義務；是否明確雙方在監管機構檢查中的責任和義務。
第三十三條 檢查質量協議是否明確持有人和受托方的有效溝通機制，確定質量技術聯系人，溝通結果應當以書面的形式進行記錄，溝通事項是否有雙方確認。溝通交流事項與時限是否與雙方質量協議簽訂一致，需要持有人審核批準的事項，是否經持有人批準后執行。如涉及生產質量管理體系文件變更，應按照文件變更程序進行變更。
發起溝通不限于：在執行質量協議中遇到問題；生產質量管理過程中的變更控制、偏差、超標、返工、共線生產品種發生變化、銷毀、質量投訴、退貨、召回等；其中一方出現不良信用記錄及違法行為；接受外部審計中出現爭議等情形。
第三十四條 檢查質量協議是否作為持有人的生產質量管理體系文件進行管理；是否有版本和變更歷史記錄，對歷次變更內容進行概述。質量協議是否長期保存。
第三十五條 檢查質量協議的起草、審核人員，持有人和受托方質量管理部門及相關部門是否共同參與起草、審核質量協議，其中技術性條款是否由具有制藥技術、檢驗專業知識和熟悉GMP的人員擬定。
第三十六條 檢查質量協議的批準是否由持有人和受托方的法人代表、企業負責人或其委托的質量管理負責人簽署質量協議后生效；質量協議中是否明確雙方書面溝通的確定人員和渠道（如郵箱），并由雙方簽字、蓋章。
第三十七條 檢查持有人質量協議的變更（如涉及），當委托生產活動或委托生產協議發生變更、法規變化等情形，經評估時需要重新簽訂時，持有人是否及時進行質量協議的變更，重新簽署質量協議或簽署補充協議。
第三十八條 檢查持有人是否規定質量協議的終止情形。質量協議中是否明確了終止委托生產后物料、文件、記錄（生產、檢驗記錄，電子記錄/數據）、留樣、穩定性研究責任，產品有效期內投訴反饋和調查責任、藥物警戒反饋和調查責任，駐場人員、專用設備、知識產權保護、藥監部門許可和注冊的變更，如需要做場地轉移的、需要受托方配合提供的信息和執行的行動，受托方對其生產期間藥品質量問題的責任等。
第三十九條 檢查持有人是否存在委托儲存、運輸、檢驗等情形，并按照規定簽訂了質量協議，明確了相關職責。
第四章 物料與產品
第四十條 檢查持有人的物料合格供應商清單，是否按程序進行批準并提交給受托生產企業，受托生產企業是否將持有人提供的合格供應商納入自身合格供應商目錄，用于相關物料入廠時的核對驗收。
第四十一條 檢查持有人委托生產產品所使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等是否符合藥用要求，是否符合規范以及相應關聯審評審批等有關要求和法律法規要求。
第四十二條 檢查持有人是否按照質量協議明確了物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗和放行等責任，并按規定實施。
第四十三條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了物料檢驗報告書、物料放行審核單等文件原件或復印件的移交或共享的時機與方式，并按規定實施。
第四十四條 受托生產企業進行物料檢驗放行的，檢查持有人是否定期對受托生產企業的物料入廠檢驗結果進行抽查審核，確保相關物料符合藥用要求和法定標準。
第四十五條 檢查持有人是否制定品產品上市放行規程，明確藥品的上市放行標準，產品放行程序是否符合質量協議約定、相關法規及注冊標準要求。持有人是否審核受托生產企業制定的出廠放行規程，對受托生產企業出廠放行的藥品檢驗結果和放行文件進行審核；持有人是否審核檢驗結果、關鍵生產記錄、偏差、變更、OOS等情況，能夠保證藥品及其生產符合注冊和GMP要求符合有關規定的上市放行審核內容，并最終由質量受權人出具是否批準上市放行的明確決定。
第四十六條 檢查持有人是否能夠履行拒絕產品放行的職責。如有拒絕放行情況，是否能夠確保產品拒絕放行時，持有人和受托生產企業能夠及時收到信息，并加以處置。
第四十七條 持有人是否按照質量協議規定明確了雙方在藥品追溯中的職責，并按規定實施。
（一）檢查持有人是否建立藥品追溯制度，是否按要求自建或者委托第三方建設信息化追溯系統，是否按照規定向藥品監督管理部門提供追溯數據。是否與受托生產企業明確產品追溯的職責分工，確保藥品追溯系統有效。
（二）檢查持有人使用第三方平臺的，是否審查平臺資質，是否簽訂合同協議，是否確認第三方平臺的設計、使用和管理情況滿足產品追溯的要求。
第四十八條 檢查產品的儲存是否建立相應質量管理制度，并符合相關規范要求。
（一）持有人自行開展儲存，檢查持有人的成品庫房的溫濕度驗證、溫濕度控制、防蟲害控制等情況，確保成品儲存條件，檢查成品的運輸與驗收情況（參考GSP附錄）。
（二）涉及委托儲存等活動的，持有人是否對委托儲存方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，確保產品儲存和追溯等的要求；是否保留相關管理記錄（如驗證和溫濕度控制及記錄、報警管理、追溯管理及應急處理等）；是否建立委托儲存管理程序；是否對委托儲存實施定期審計和日常監督。委托儲存是否按規定向藥品上市許可持有人、受托方所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告。
第四十九條 檢查持有人成品的發運。涉及委托發運的，是否對受托
方質量保證能力和風險管理能力進行評估；是否滿足產品運輸和追溯的要求；是否保留相關管理記錄；是否建立了委托運輸商的管理程序并實施。
第五十條 持有人自行銷售產品的，檢查持有人是否建立符合要求的藥品銷售管理程序；是否對藥品購貨單位和購貨人員資質進行審核，防止藥品流通進入非法供應鏈；檢查持有人的產品銷售記錄，是否可確保產品可追溯；持有人是否涉及網絡銷售，如涉及，是否建立相應的網絡銷售管理程序，是否符合《藥品網絡銷售監督管理辦法》。
第五十一條 如涉及委托銷售產品，檢查持有人是否對受托方質量保證能力和風險管理能力進行審計評估；是否與受托方簽訂委托協議，明確約定藥品質量責任、不得再次委托銷售等內容；是否對受托方銷售行為進行定期審計及監督。
第五十二條 檢查持有人是否向其所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門報告委托銷售；跨省、自治區、直轄市委托銷售的，是否同時報告藥品經營企業所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。
第五章 受托生產管理
第五十三條 檢查持有人是否對受托生產企業的質量保證能力和風險管理能力進行評估。
（一）檢查持有人對受托生產企業具有受托生產條件、技術水平和質量管理能力的評估報告，評估內容至少包括：受托生產企業的現有的廠房設施、公共系統、倉儲能力、生產設備、檢驗設備等是否能滿足受托生產品種生產、儲存及檢驗的需要；風險評估是否能夠確保風險及時識別并控制；受托生產產品的生產能力和檢驗能力是否能滿足要求；人員及質量體系管理是否滿足GMP等規范的要求；是否存在《國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》第（七）款中不良信用記錄情形的不良信用情形。
（二）檢查持有人評估報告結論，是否有改進建議并進行跟蹤確認。
（三）檢查持有人是否根據評估情況制定或修訂了與受托生產企業在生產與質量管理等方面的銜接的措施如：質量回顧分析、持有人對受托企業的審核、上市放行管理、質量投訴管理、退貨管理、召回管理、偏差管理、變更控制、質量標準及檢測、生產工藝規程及空白批生產記錄、合格供應商名單、質量信息溝通、共線生產、自檢管理、不合格品處理、糾正與預防措施、雙方出現不良信用情形、產品停產及復產、主要的驗證等。
第五十四條 檢查持有人是否建立產品技術轉移管理文件，至少包含風險評估、技術文件、技術轉移方案和報告等；是否按規定執行。
第五十五條 檢查持有人是否基于對受托方的評估結果對受托生產企業定期現場審核，并制定合理的審核周期，現場審核時受托企業是否積極配合持有人的現場審核和抽查檢驗。
抽查持有人對受托方的現場審核，是否結合受托品種的特點審核了廠房、設施、設備、物料與產品、生產、檢驗、放行、穩定性考察、偏差管理、變更控制、年度回顧、趨勢分析、自檢、投訴、不良反應等；如審計受托檢驗機構：是否涵蓋受托品種檢驗的儀器設備、方法、試劑試液、標準品、人員、留樣等。是否審計數據可靠性相關內容，如：檢查原始記錄、票據（如物料采購發票、成品發運票據、委托檢驗票據等）、憑證、電子數據等。持有人是否跟蹤完成審計缺陷的整改。
第五十六條 檢查持有人是否確認了受托方工藝規程與注冊申報資料、中國藥典等要求一致。可抽查批生產記錄和工藝規程、工藝驗證。
第五十七條 檢查持有人是否對產品工藝參數、受托生產條件等變更按規定進行了報告、備案、批準。持有人是否確認受托生產企業設施設備、公用系統、分析方法學等已完成必要的確認和驗證后，完成產品的生產工藝驗證；工藝驗證的方案和報告是否經雙方批準。
第五十八條 檢查持有人是否審核批準委托產品清潔驗證方案和報告，清潔驗證方案和報告是否符合相關要求。
第五十九條 委托生產藥品生產所在的車間和生產線存在多品種共線生產的，持有人是否按照GMP及指南等的要求充分評估共線生產品種對委托生產品種的質量影響；受托生產企業是否根據評估結果開展清潔驗證、制定有效的污染控制措施（如專用、階段性生產、清潔驗證、確認等）；驗證、共線生產風險評估的方案和報告是否經雙方批準。
第六十條 檢查持有人是否定期檢查受托生產企業污染控制措施的執行情況，根據風險評估情況設置必要的檢驗項目（如：化學殘留、微生物限度、細菌內毒素等）開展檢驗；持有人是否持續監督檢驗情況，確保藥品質量安全。
第六十一條 檢查持有人是否對共線生產風險評估報告的動態管理，同一生產線每次引入或減少產品時，持有人都對共線風險評估報告審核批準，實施。
第六十二條 檢查持有人是否對委托生產檢驗的全過程進行指導和監督，確保受托生產企業能夠按照注冊工藝生產出符合注冊標準的產品。
第六十三條 檢查持有人是否按照規定或風險評估情況設置派駐人員，是否明確了派駐人員對產品生產管理、質量管理全過程進行現場指導和監督的相關內容，以確保生產工藝、質量標準等符合法規要求。
第六十四條 持有人未設置派駐人員情形，檢查持有人建立的全過程指導和監督的措施。如定期審計、依風險審計、采取信息化手段對關鍵質量屬性及關鍵工藝參數等可量化指標進行實時監測、采用統計學方法進行趨勢分析等手段，確保生產及質量均符合法定要求，發現異常情況可以及時采取措施。
第六十五條 檢查持有人是否至少每季度組織一次對重復性風險和新出現風險進行研判，查看持有人對委托生產的產品、工藝、物料等質量相關要素分析評價，并制定糾正預防措施，持續健全質量管理體系。采取的質量管理措施是否及時向企業負責人匯報。
第六十六條 檢查持有人是否明確委托產品的產品批號、生產日期、有效期的編制及管理規則。
第六十七條 檢查持有人是否對委托產品的返工、重新加工管理，如受托方制定委托產品的返工、重新加工標準操作程序，是否經雙方審核批準。持有人是否存在返工的情形，是否經評估、驗證、可追溯并與申報注冊的工藝一致；是否進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察；是否納入年度回顧等內容中。
第六十八條 檢查持有人是否制定文件歸檔保存制度，是否符合相關規范的要求，如每批藥品的批記錄（包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄）至少保存至藥品有效期后一年； 質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件長期保存；發運記錄至少保存至藥品有效期后一年；購銷活動中的有關資質材料和購銷憑證、記錄保存不得少于五年，且不少于藥品有效期滿后一年。
第六十九條 檢查持有人是否制定電子數據管理文件規定。數據轉換格式或遷移時，數據的數值及含義是否沒有改變；計算機化系統是否記錄輸入或確認關鍵數據人員的身份；修改已輸入的數據是否是有經授權人員；電子數據備份記錄是否與計算機化系統中的記錄的一致；備份周期是否與管理要求一致等。
第六章 質量控制
第七十條 檢查持有人是否對受托生產企業的質量檢驗能力進行評估；評估內容是否至少包括：廠房設施、儀器設備、組織機構、文件系統、取樣、檢驗等；評估報告是否有結論，是否有改進建議并進行跟蹤確認。
第七十一條 檢查持有人和受托方是否通過質量協議明確了原輔料、包裝材料和中間產品的檢驗責任并實施，并按質量協議約定及藥品GMP要求實施；受托方負責原輔料、包裝材料和中間產品的檢驗的，是否進行檢驗方法學的驗證、轉移或者確認，相應方案和報告是否經持有人審核批準。
第七十二條 檢查持有人是否確認了受托方制定的質量標準、檢驗方法等與注冊申報資料、中國藥典等要求一致。是否經過雙方簽字確認。可抽查檢驗記錄和質量標準、檢驗方法確認與驗證等。
第七十三條 檢查持有人是否對檢驗條件、檢驗方法、標準等變更按規定進行了報告、備案、批準。
第七十四條 持有人自建質量控制實驗室檢驗的，其人員、設施、設備是否與檢驗需求相適應，是否符合GMP質量控制、計算機化系統附錄、《藥品記錄與數據管理要求》（試行）等相關要求。
第七十五條 檢查持有人和受托方是否按照質量協議規定明確了留樣責任并實施；持有人是否確認留樣的儲存條件和數量是否符合GMP要求；受托方進行成品、物料留樣的，是否經持有人審核批準。
第七十六條 持有人自行留樣的（如物料、中間產品、半成品、成品），檢查是否建立留樣管理程序，并明確取樣與留樣交接職責和流程。
第七十七條 受托方進行物料、中間產品、半成品、成品留樣的，檢查持有人對受托方留樣管理的審計，并明確規定留樣的使用和銷毀應經過持有人審核批準。
第七十八條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了持續穩定性考察責任并實施，并按質量協議約定及藥品GMP要求實施；受托方負責持續穩定性考察的，持續穩定性考察方案和報告是否經雙方審核批準。
第七十九條 檢查持有人是否對穩定性考察數據進行評價，評價應該包括與歷史批次（包括注冊申報批次、其他受托方生產的批次等）的數據對比和分析，以便及時發現穩定性不良趨勢。
第八十條 檢查持有人是否對受托生產企業的檢驗全過程進行指導和監督，確保受托生產企業能夠按照要求開展檢驗，檢驗結果真實、可靠。
第八十一條 檢查委托雙方是否制定對不符合質量標準的結果和異常趨勢的處理程序，并將處理過程中產生的文件記錄以復印件或者其他方式移交給對方。抽查OOS/OOT調查的審核評估是否科學；OOS根本原因調查和糾正預防措施的制定是否符合要求。
第八十二條 檢查持有人是否對實驗室調查進行影響評估，如果確認產品質量有風險，則需要根據評估結果采取產品處理、銷毀或召回等行動。
第八十三條 檢查持有人是否建立對受托生產企業實驗室信息化管理的監督管理機制，涉及受托生產產品的審核、放行、批準等權限的，持有人是否建立有效的管理措施，對其進行監督。
第八十四條 檢查是否存在委托第三方檢驗的情形。是否建立管理程序；成品檢驗是否由受托生產企業完成全檢，是否存在除動物試驗外的其他受托檢驗項目；物料、中間產品檢驗是否僅涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業檢驗設備的檢驗項目進行委托檢驗；委托檢驗是否經持有人批準；是否簽訂委托檢驗協議。
第八十五條 檢查持有人、受托方（成品委托檢驗）是否對第三方檢驗機構資質和能力進行審核；是否必要時進行現場審計；是否確認受托方的檢驗方法與注冊批準及藥典等要求一致。
第八十六條 檢查持有人是否向所在地藥監部門報告委托檢驗。
第八十七條 檢查持有人是否對委托檢驗報告進行審核確認。如有存在委托檢驗只出具檢驗數據進行結論判定的，是否由有資質的人員進行結論判定。
第七章 質量保證
第八十八條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了物料供應商審計評估批準職責并實施。
第八十九條 檢查持有人是否建立對原料、輔料、生產用介質（關鍵物料）、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應商進行定期審核制度；是否定期對主要物料供應商的質量管理體系進行現場審核（生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產的主要原料，應每年進行現場審核）。
第九十條 檢查持有人是否建立物料合格供應商檔案；是否將合格供應商目錄提供給受托生產企業。
第九十一條 檢查持有人受托生產產品的物料供應商變更情況，如涉及，是否按照規定進行研究，并審批、備案或報告，是否按照納入變更管理。
第九十二條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了偏差處理流程中各方職責并實施。
第九十三條 檢查持有人是否建立偏差處理的操作規程，規定持有人產生的、受托方報告的偏差處理措施以及所采取的糾正措施。
第九十四條 檢查持有人是否審核批準偏差處理報告；檢查持有人是否評估受托方采取預防措施有效性。
第九十五條 檢查持有人偏差清單，是否按照規范、質量協議等的要求進行偏差處理。
第九十六條 檢查持有人與受托方是否將影響藥品質量的偏差及時書面告知對方。
第九十七條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了變更控制中各方職責并實施。
第九十八條 檢查持有人是否建立變更控制的操作規程，規定持有人發起的、受托方發起的變更控制及風險控制措施。
第九十九條 檢查持有人是否根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類，判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察是否有科學依據。
第一百條 檢查變更程序中是否規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房（包括改擴建）、設施、設備、主要檢驗儀器、生產工藝、計算機軟件和受托生產企業新增品種等變更的申請、評估、審核、批準和實施。
第一百零一條 檢查與產品質量有關的變更是否經評估，制定實施計劃，并明確實施職責，最終由持有人質量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。對受托方發起的變更，持有人是否按照程序規定進行評估，采取批準、審核、進行現場檢查、增加檢測（監測）、增加留樣等措施進行管理。
第一百零二條 檢查持有人變更清單，確認變更情況。抽查變更事項，檢查持有人變更流程是否按照GMP的要求執行變更；對于影響注冊的變更，是否按照國家的相關法律法規，執行了審批、備案或年報。
第一百零三條 檢查持有人與受托方是否將可能影響藥品質量的變更及時書面告知對方。
第一百零四條 檢查持有人自獲得藥品生產許可證以來，對于許可證登記的事項變更，如注冊地址、生產地址、關鍵崗位人員是否發生變更；如有，是否按照相關規定辦理。
第一百零五條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了委托生產藥品的出廠放行和上市放行的職責并實施。是否審核了受托生產企業出廠放行規程。
第一百零六條 檢查持有人是否建立了產品上市放行的規程，明確了上市放行標準并實施上市放行。是否存在上市放行職責委托給受托生產企業的情形。
第一百零七條 檢查持有人是否是否按照質量協議規定明確了委托生產藥品年度質量回顧的職責并實施。
第一百零八條 檢查持有人是否建立了年度質量回顧規程，每年按照品種開展產品質量回顧分析。是否要求受托生產企業提供全面、真實的數據，分析是否科學、客觀。受托生產企業進行產品質量回顧分析的，分析報告是否經持有人審核批準。
第一百零九條 檢查持有人產品質量回顧報告是否符合GMP相關要求，是否包括回顧合同履行情況，包括委托生產、委托檢驗、委托儲存配送等。
第一百零一十條 檢查持有人是否對回顧分析的結果進行評估，可結合產品CQA、CPP的統計分析開展，能夠發現異常趨勢并采取針對性的處理措施，并提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，及時、有效地完成整改。
第一百零一十一條 檢查持有人是否審核批準因偏差、OOS、投訴、產品質量回顧分析中等采取的糾正預防措施。
第一百零一十二條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了投訴的雙方職責并實施。
第一百零一十三條 檢查持有人是否建立質量投訴管理制度。是否對投訴進行調查，并采取必要的糾正和預防措施，調查的深度與形式是否與風險級別相適應。
第一百零一十四條 檢查質量投訴是否由持有人負責，受托方協助配合；受托方在收到投訴后，是否及時告知持有人。
第一百零一十五條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了雙方在產品召回中的職責，并實施。
第一百零一十六條 檢查持有人是否按照《藥品召回管理辦法》制定藥品召回管理程序，并定期評估召回的有效性；是否負責召回工作，受托生產方和受托經營方（如有）進行相應的配合； 檢查持有人是否按規定實施召回，必要時組織銷毀。
第一百零一十七條 檢查持有人是否按照有關規定及時將藥品召回和處理情況向所在地省級藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告（如有）。
第一百零一十八條 檢查持有人是否組織模擬召回，通過模擬召回確認召回的有效性并適當培訓人員；是否定期組織模擬召回。
第一百零一十九條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了自檢中的雙方職責并實施。
第一百二十條 檢查持有人是否建立了自檢或內審流程，定期進行自檢或者內審，監控相關質量管理規范實施情況。自檢或者內審是否有方案、有記錄、有報告。
第一百二十一條 查看持有人是否有自檢計劃，并定期開展自檢，包括研制、生產、儲配、經營、使用、藥物警戒等環節，確認是否符合相關質量管理規范要求。
第一百二十二條 查看持有人自檢是否有記錄。自檢完成后應當有自檢報告，內容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結論以及提出糾正和預防措施的建議。自檢情況是否報告企業高層管理人員。
第八章 生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑等特殊要求
第一百二十三條 檢查持有人質量管理體系是否覆蓋生產用主要原料生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源原材料等的生產和質量管理過程。
第一百二十四條 檢查委托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的質量管理負責人是否要求具備同類型制劑產品三年以上生產、質量管理的實踐經驗；質量受權人崗位是否具備同類型制劑產品三年以上生產、質量管理的實踐經驗；生產管理負責人是否具備同類型制劑產品三年以上生產、質量管理的實踐經驗。
第一百二十五條 檢查持有人是否在質量協議等文件中制定了派駐受托生產企業監督人員的內容，明確了駐廠監督人員監督檢查內容及記錄、駐廠監督人員與受托生產企業質量體系的銜接（偏差、變更等質量事件的匯報、停產復產、主要驗證等）；是否對受托生產產品生產管理、質量管理（包括質量檢驗）全過程的現場指導和監督記錄。
第一百二十六條 檢查質量協議中是否明確了持有人定期對主要原料、中間產品（原液）、成品開展抽樣檢驗的規定。
第一百二十七條 檢查持有人委托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，是否規定了發生嚴重不良反應和抽檢不合格及時向藥監部門報告的要求并按規定實施。可檢查“藥品上市許可持有人藥品不良反應直接報告系統”報告查詢和反饋數據模塊。
第一百二十八條 檢查持有人是否每年對受托生產企業以及主要原料供應商（包括中藥提取物、動物來源原材料等）制備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，并對受托生產企業檢驗能力進行評估。檢查持有人是否制定對中藥材檢查的相關文件，必要時進行延伸檢查，檢查藥材是否符合GAP要求。
第一百二十九條 委托生產品種涉及多場地生產的，通過檢查供應商清單、質量標準、檢驗方法及相關記錄等，查看持有人是否能確保各場地生產用主要原料的產地、來源、供應商和質量標準等一致。
第一百三十條 抽查持有人是否制定抽樣檢驗的相關文件。
（一）文件中是否明確對受托生產企業的物料、中間產品（原液）、成品進行定期抽樣檢驗。內容至少包括：抽樣批次、檢驗項目、檢驗方法、結果處理等。抽樣檢驗頻次至少為：每生產10批次成品至少抽樣檢驗1批次；生產成品不足10批次的年度，當年至少抽樣檢驗1批次；不滿足上述抽檢頻次的是否有評估和充分理由。并按規定實施。
（二）抽樣檢驗文件內容是否規定發生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，對主要原料、中間產品（原液）、成品的相關批次逐批抽樣檢驗并開展持續穩定性考察，并按規定實施。
（三）抽樣檢驗內容是否規定在重大變更獲批后，至少對連續3批成品逐批抽樣檢驗，并按規定實施。
（四）抽樣檢驗內容是否否規定抽樣檢驗機構的確認原則，并按規定實施。
（五）抽樣檢驗內容是否規定抽樣檢驗數據評價、結果處理、檢驗留樣等內容，并按規定實施。
第九章 其他
第一百三十一條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了年度報告中雙方的職責，并按規定實施（包括變更事項報告、風險管理報告等）。持有人的年度報告是否經過法定代表人或者企業負責人（或者其書面授權人）批準。
第一百三十二條 檢查持有人是否按照質量協議規定明確了雙方責任賠償的權利和義務并實施。持有人是否按照責任賠償管理程序和制度建立責任賠償相關管理程序，并實施。關鍵人員是否對商業保險合同的條款進行審核，避免不合理條款。
第一百三十三條 檢查持有人是否制定藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓和應急演練。是否制定藥品安全事件的相關管理文件，是否明確了安全事件的類別和分級標準，應急響應流程，相關部門職責，定期開展培訓和應急演練的要求。
如發生過藥品安全事件，持有人是否根據事件性質、特點和危害程度，是否立即采取緊急措施防控風險，按照相應級別開展工作，并向所在地藥品監管部門上報。對有關藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關生產線等采取有效措施進行處置，防止危害擴大。持有人是否深入分析事件原因，全面總結經驗教訓，進一步完善管控措施，修訂完善應急預案。
第一百三十四條 檢查持有人委托生產的品種是否發生過質量問題；如有，是否采取召回等質量風險控制措施。可檢查持有人的不合格品記錄、重大偏差、OOS等文件。
北京市藥品監督管理局關于《對受托生產藥品上市許可持有人檢查細則》的起草說明
一、起草背景
為貫徹落實國家藥監局《關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》、《關于發布藥品委托生產質量協議指南（2020年版）的公告》、《關于印發藥品上市許可持有人委托生產現場檢查指南的通知》等文件要求，加強持有人委托生產監督管理，北京市藥品監督管理局組織制定了本檢查細則，用于指導對持有人的現場檢查。現將有關情況說明如下：
二、起草過程
按照局領導要求，藥品生產處牽頭策劃，分四個階段組織編寫檢查細則。第一階段，藥品審查中心基于B證持有人檢查的經驗，組織編寫初稿；第二階段，藥品生產處組織我市三家B證持有人對初稿共同進行修訂，形成修訂稿；第三階段，藥品生產處邀請我市六家B證持有人共同進行審核，形成審核稿；第四階段，藥品生產處在局內各相關單位征求意見，并進一步修改、完善，形成征求意見稿。
三、主要內容
檢查細則分為九個章節，包括質量管理、機構與人員、質量協議、物料與產品、受托生產管理、質量控制、質量保證、生物制品等特殊制劑要求和其他。
四、特點
本檢查細則以GMP為基礎，結合B證持有人的特點，細化持有人在質量協議、技術轉移、受托方的退出機制等方面的要求；檢查細則落實國家局相關要求，對B證持有人實施全生命周期管理，涵蓋了對藥物研發、藥品生產、流通、藥物警戒及不良信用等方面內容；檢查細則借鑒了WHO和EMA的相關內容，增加了雙向溝通、質量協議變更以及質量協議終止后持有人評估等內容。
五、意義
本檢查細則基于現行的法律法規，結合B證持有人的特點，有針對性的細化了檢查項目，為檢查員提供有力支撐，逐步規范對B證持有人的GMP符合性檢查和監督檢查，統一檢查標準，進一步加強委托生產監管水平，確保藥品安全性、有效性和質量可控性，保障公眾用藥安全和合法權益，保護和促進公眾健康。
