近年來，隨著行業發展，各類敷料類器械不斷涌現，其中醫用冷敷貼類器械一度成為各地監管部門的重點監管對象。其中較常見的應用較為廣泛的代表是泡沫型敷料、水凝膠型敷料和液體敷料。本文就以分類目錄中液體敷料這一品類，對液體敷料的審評要點進行探討。
在2017 版《醫療器械分類目錄》中，液體敷料屬于14-10-08 液體、膏狀敷料，并根據是否可被人體吸收、是否應用于慢性創面等分別按照一類、二類和三類不同監管類別，但根據國家局關于實施《第一類醫療器械產品目錄》有關事項的通告（2021 年第107 號）的相關規定，剔除了其中第一類的監管類別，因此未來的液體敷料器械均需要注冊為第二、三類醫療器械。由于標準的變化以及越來越多相關器械的涌現，多地的醫療器械審評核查部門針對該類器械發布了注冊技術審查指導性文件，從該類器械的審查角度進行了總結討論。
本文也將以產品“無菌液體傷口敷料”為例，從如何評判液體敷料的安全性、有效性以及注冊合規方面進行分析討論注冊申報中需要重點考慮的問題。
一、無菌液體傷口敷料概述
1、 結構組成
通常為溶液或軟膏（不包括凝膠）（明確具體成份）。所含成分不具有藥理學作用。所含成分不可被人體吸收。無菌提供。
2、 工作原理
液體傷口敷料主要基于“傷口濕潤環境愈合”理論，在潮濕的環境下，傷口不會產生炎癥、形成焦痂，反而能促進傷口愈合以及新皮膚長出；濕潤環境并不是將傷口浸泡在滲出液中的潮濕環境，而是構建一個適合于傷口愈合的微環境；液體傷口敷料由具備成膜、保濕功能的原材料通過適當配比制成，原材料不可被人體吸收，具備良好的生物相容性，能夠為傷口提供濕潤環境，物理阻隔病菌，加快傷口愈合。
3、 預期用途
通過在創面表面形成保護層，起物理屏障作用。用于小創口、擦傷、切割傷等非慢性創面及周圍皮膚的護理。
4、 其他
預期使用環境：無菌液體敷料預期使用在醫療機構、家庭等使用環境。無菌液體敷料應常溫保存，避光防潮。
適用人群：與產品預期用途一致，需要進行傷口護理的人群。
禁忌證：對磷酸鈣、纖維素和甘油過敏者禁用。
二、注冊申報關注要點
1、 液體敷料的產品技術要求
對于液體敷料而言，其原材料及組成既是醫療器械分類界定的依據，也是判斷其安全性的基石，液體敷料器械的產品技術要求應當根據產品成分及作用機制進行設計，可以通過以下幾個方面進行分析，制定器械的產品技術要求。
從液體敷料的原材料考慮
液體敷料是通過在傷口表面形成保護層，通過物理屏障作用保護傷口，防止細菌感染的，因此其成分一般可分為如下部分：成膜劑、溶劑及其他輔料。
其中，成膜劑是液體敷料最重要的組成部分，應確保液體敷料能夠在皮膚表面成膜，以達到預期的臨床效果。溶劑一般為水，但也有通過其他介質作為溶劑以確保器械具有快速成膜特性的案例。其他輔料種類較為駁雜，如醫療器械中添加的防腐劑、矯味劑，或是改善敷料流變特性的成分。
同時，在產品技術要求中，應關注以下方面：
①由于液體敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考慮各成分之間是否會發生反應生成新物質或會在宣稱的有效期內發生水解。
②若為無菌液體敷料，滅菌方式是否對器械成分造成影響，如發生變質、水解形成小分子物質等。若有相關風險，應在產品技術要求中增加相關的檢驗指標控制風險。
③液體敷料器械是否含有成膜劑組分，是否有成膜性，應考慮成膜劑的國家標準、行業標準及《中華人民共和國藥典》的相關要求。
④液體敷料器械原材料的來源，如是否含有動物制品、血液制品，以及其他因原料來源而可能造成的風險。
⑤原材料的不同型號是否會對其宣稱的不可吸收性造成影響，如含透明質酸鈉器械的分子量等因素。
⑥重金屬、pH值、內毒素等通用要求也應在考慮范圍內。
從液體敷料的配比考慮
液體敷料的配比是決定其有效性的關鍵參數，因此，產品技術要求中應考慮以下內容：
①器械各成分的濃度配比。
②器械主要成分是否需要進行定性分析。
③器械各成分的定量分析。
④合格要求是否與規定的配比相關。
從液體敷料的組成形式考慮
液體敷料的不同的組成形式會對其安全性及有效性造成影響，如使用噴霧瓶的液體敷料是否應考慮其噴霧裝置的可靠性，使用預灌封注射器的液體敷料是否應考慮其推注力的要求，使用西林瓶裝的液體敷料是否應考慮其瓶蓋的開啟力等指標，以上內容可作為器械包裝研究資料一并提供。
2、 液體敷料的生物學評價
液體敷料的生物學評價可參考GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1 部分：風險管理過程中的評價與試驗》進行選擇。其生物學評價的路徑選擇應當按照下圖的要求。
根據GB/T 16886.1-2022《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中對于生物學評價終點的路徑新的調整，在生物學試驗設計過程中，由于液體敷料產品為液態，一般不需要進行浸提，但也有液體敷料是以固液混合的混懸液狀態提供的，因此仍需要進行浸提處理，否則可能會影響其評價結果。
此外，還應結合產品的最大包裝、適應證、臨床信息等判斷產品規定的人體最大用量是否合理，是否能夠滿足產品的實際使用需求。
產品“無菌液體傷口敷料”屬于表面接觸—損傷表面—長期接觸類型，按照GB/T 16886.1-2022 進行生物學試驗的選擇，進行了七項生物學試驗。
3、 液體敷料的滅菌過程研究
無菌醫療器械的滅菌過程極為重要，是保障醫療器械安全性的重要過程，一般常見的滅菌過程有輻照滅菌、濕熱滅菌和環氧乙烷滅菌。由于液體敷料溶劑多為水，因此一般不適用于環氧乙烷滅菌。濕熱滅菌或輻照滅菌均容易對器械成分、容器造成影響，因此判斷器械于滅菌過程的適應性非常重要。
成分與滅菌過程的適應性
液體敷料的成膜劑一般為有機大分子物質，無論是121?C及以上的濕熱滅菌過程還是輻照滅菌過程，都有可能使分子鏈斷裂從而對其分子量造成影響。因此，應關注液體敷料滅菌后的性能確認中是否包含對成膜性的驗證。
熱穩定性較好的成膜基質更適用于濕熱滅菌，如卡波姆、羧甲基纖維素鈉等。熱穩定性較差的成分可以嘗試進行輻照滅菌，如膠原蛋白等蛋白類成分、海藻酸鈉等。
液體敷料中若含有透明質酸、膠原蛋白等分子量與可吸收性相關的成分，更應對其滅菌過程進行重點關注，判斷其分子量在滅菌前后是否發生了變化，注冊人應對滅菌前后產品性能變化進行研究。
包裝與滅菌過程的適應性
應從液體敷料的包裝容器進一步評判其與滅菌過程的適應性。例如：①包裝形式為塑料包裝或含有塑料部件的，采用濕熱滅菌法是否會發生變形、采用輻照滅菌法是否會變脆。②包裝形式為鋁箔袋包裝的，輻照滅菌后封口處是否會老化脫落。③包裝形式含有橡膠部件的，采用輻照滅菌法是否會失去彈性從而影響密封效果等。
注冊申請人應提供產品包裝材料學方面的研究資料作為相關證據。產品“無菌液體傷口敷料”的包裝形式分為兩種，包括西林瓶包裝和預灌封注射器包裝，其中預灌封注射器的初包裝為次級鋁箔袋包裝。玻璃和鋁箔袋材質均能耐受高溫，均為適應濕熱滅菌適應的包裝材料。
無菌屏障系統性
無菌醫療器械應具有合適的無菌屏障系統，其要求可參考GB/T 19633.1《最終滅菌醫療器械包裝 第1 部分 材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》進行評判。對于初包裝無法達到無菌屏障要求的器械，一般會額外增加無菌屏障。如噴霧瓶形式的液體敷料通常會選擇增加鋁箔袋作為器械的無菌屏障。
滅菌過程的有效性
對于滅菌過程的有效性，可參照國標GB/T 18278、GB/T18279、GB 18280等標準中對產品滅菌的相關要求。滅菌過程中最重要的是對其滅菌參數的控制，此外，對于滅菌的裝載也應進行詳細規定，不同的裝載方式很可能會對滅菌效果造成影響。
還應重點關注滅菌驗證是否對無菌保證水平，即SAL值進行規定，驗證過程中對產品能夠達到SAL 值的計算是否正確。如濕熱滅菌過程中，一般需要進行滿載滅菌過程的最冷點溫度曲線繪制，才能夠證明其無菌保證水平符合規定，或證明其滅菌過程符合所宣稱的過度殺滅法。
4、 液體敷料的有效期研究
對液體敷料產品的有效期研究，應包含產品的有效期研究以及產品無菌屏障的有效期研究。由于液體敷料產品的特殊性，針對產品的有效期研究，除了關注產品的性能指標外，還應考慮產品成分的穩定性。尤其是對于有效期較長的液體敷料產品，其成分是否能夠在溶液中長時間存在，是否屬于弱酸性或弱堿性，經長時間放置后相關成分是否會發生水解，均是需要考慮研究的問題。
5、 液體敷料的臨床研究
根據《免于臨床評價醫療器械目錄（2023 年）》，按照第二類醫療器械管理的液體敷料屬于免臨床評價的醫療器械。雖然該液體敷料被列于免臨床評價目錄內，但仍需按照《列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》的要求進行同類產品的對比，從而證明產品的安全性、有效性。
由于液體敷料分類下的產品駁雜，成分各異，且分類目錄中對液體敷料的描述較為簡單，因此可能會出現液體敷料產品的成分組成、性能指標等與該分類目錄下的產品無法完全對應，存在同類產品對比不充分的情況。若經判斷后無法證明申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊產品具有等同性，為確保申報產品的臨床使用的安全性、有效性，注冊申請人還需要提供相關研究資料，并進行臨床評價或開展臨床實驗來論證申報產品的臨床安全性和有效性。
小結
液體敷料產品的成分多樣，其難點主要在于對不同的組成成分能否建立一個較為全面的認識，注冊申報過程中，需要從產品的成分組成出發，對于產品的分類界定、產品技術要求、生物學評價、滅菌過程、貨架有效期、臨床評價這些關鍵問題進行風險分析，并進行嚴格的論證或實驗研究。
