近年來，心血管疾病患者數量不斷增加，促進了我國心血管醫療器械的發展。在國家政策支持下，國內心血管器械尤其是結構性心臟病產品發展迅速，占據了創新醫療器械的重要地位。目前國際國內對結構性心臟病的研究熱點，主要包括經導管瓣膜置換修復、生物可吸收藥物洗脫支架、生物可吸收介入封堵、心房分流器械、心室減容器械等，本文重點對這一領域進行介紹。
中國人口面臨老齡化趨勢，預計在2030年，全球范圍內65歲及以上人口將占據世界總人口的近11%。隨著全球人口的不斷老齡化，冠心病、心力衰竭、瓣膜病、先天性心臟病以及心肌病患者數量的將會激增。從2016年~2022年，中國心血管疾病患者數量從2270萬猛增至2670萬[1]。
中國心血管醫療器械領域是中國醫藥創新的重要方向之一。心血管器械技術復雜，臨床風險高。此領域一直被歐美國家的醫療器械商占據。在政策和市場推動下，國內醫療器械企業紛紛進軍心血管器械領域，逐漸實現了技術突破，促進了國產心血管器械行業的快速發展，一定程度上實現了自主創新。
2. 創新醫療器械
為了鼓勵國內醫療器械行業創新發展，國家藥品監督管理局在2014年開通了創新審查機制。截至2023年7月，共有462個產品進入了創新通道。其中，心血管器械共有175項，約占38%。近四年來，心血管器械比例穩步增長，所占比例接近50%，顯示了心血管領域強勁的創新動力。在這些心血管創新產品中，超過半數的產品都與結構性心臟病相關，顯示了這一領域的發展活力和重要性（見圖1）
圖1. 歷年進入創新通道的醫療器械
3. 結構性心臟病發展動態
結構性心臟病是近十年以來心血管器械領域發展的熱點領域。圍繞心臟的多種異常病變，人們研究并開發出了眾多各有特點的醫療器械，豐富了結構性心臟病市場，為不同患者創造了康復的可能性。通常理解的結構性心臟病是指存在物理結構異常或血液流動異常的心臟問題，常見的異常結構有冠心病、先心病、風濕性心臟病、瓣膜退行性病變（老年性瓣膜鈣化）、高血壓性心臟病、肺性心臟病、心肌病等。這些結構性心臟病中，能用植介入的醫療器械解決的問題仍很少。近幾年工程界高度關注結構性心臟病，發展了很多新型療法。其中市場最為活躍的領域有以下幾個。
3.1 經導管瓣膜置換修復器械
心臟瓣膜病已成為第三大心血管疾病，嚴重危害人類健康。傳統外科瓣膜置換手術風險大，由于老年人基礎條件差等原因，許多患者禁忌外科手術。經導管瓣膜置換修復技術以其創傷小、圍手術期短、恢復快而備受追捧。具體又分為以下幾類。
3.1.1 經導管主動脈瓣膜置換（Transcatheter Aortic Valve Replacement，TAVR）
2022年，我國商業化TAVR植入8689例，較2021年增長18.7%；在所有自膨瓣手術中，68%使用可回收系統，我國自膨瓣應用已進入可回收時代[2]。目前，在中國已批準上市6個TAVR產品（見圖2），包括杭州啟明的VensuA/VenusA Plus、蘇州杰成的J-valve、愛德華醫療的Sapien3、蘇州沛嘉的Taurus One/Elite、心通醫療的VitaFlow/VitaFlow Liberty及美敦力醫療的Evolut Pro。另外，二十余款主動脈瓣膜處于臨床試驗階段。
圖2. 截至2023年上半年在中國獲批上市經導管主動脈瓣膜產品
生物組織瓣膜使用壽命僅有10~15年，難以滿足年輕患者的需求。目前產業界開始研發高分子材料瓣膜（見圖3）。這類瓣膜，兼具優異的耐疲勞特性和良好的血液相容性。在體外模擬實驗中，高分子材料顯示出更久的使用壽命（可達25年），同時具有無鈣化、低凝血、高生物相容性等優點，但其實際植入后的長期血流動力學表現仍有待驗證。
圖3. 在研高分子材料瓣葉經導管主動脈瓣膜產品
3.1.2 經導管二尖瓣/三尖瓣膜緣對緣修復（Transcatheter Edge-to-Edge Repair，TEER）
TEER用于解決所有瓣膜病中發病率最高的二尖瓣返流（見圖4）。此技術在中國于2021年開始商業化應用。目前獲批產品只有雅培的MitraClip。愛德華醫療的PASCAL已在注冊申報過程中。相比進口產品，國產TEER領域是目前最擁擠的創新賽道。上海捍宇ValveClamp已于2023年9月7日獲批。此外已開展臨床的產品有杭州德晉DragonFly、應脈醫療NovoClasp、申淇醫療SQ-Kyrin、紐脈醫療ValveClip、臻億醫療NeoNova、科凱醫療KoKaClip等。
圖4. 目前主流結構的經導管二尖瓣/三尖瓣膜緣對緣修復產品
3.1.3 導管二尖瓣/三尖瓣置換瓣膜置換（Transcatheter Mitral/Tricuspid Valve Replacement，TMVR/TTVR）
TMVR克服了TEER針對瓣葉增厚和鈣化、二尖瓣后瓣短等情況的局限性，經股靜脈-房間隔途徑獲得認可。以雅培Tendyne、美敦力Intrepid、愛德華SAPIEN M3、沛嘉醫療HighLife為代表的經導管二尖瓣置換產品領域的明星器械，在歷年發布的臨床研究中均取得了較好的結果。當前TTVR大多處于臨床研究階段。國外醫療器械主要有美敦力Intrepid、愛德華EVOQUE等，相繼開展了早期臨床應用研究。國內寧波健世的LuX-Valve第一代已完成一年隨訪，第二代國內外臨床試驗正在進行中。相較于主動脈瓣和二尖瓣，三尖瓣器械領域充滿未知。
3.1.4 房室瓣瓣環環縮技術
傳統的縮環技術創傷大，并發癥較多，能否使用介入方式實現縮環是產業界重點研究方向之一。歐美對此研究較多，實現方式各異（見圖5）。愛德華Cardioband系統由帶有聚酯織物覆蓋物的收縮線制成，在透視和經食管超聲下植入，不銹鋼錨固定到位，通過導線夾緊順序錨，控制二尖瓣環形尺寸并減少瓣膜反流。Valcare Medical的AMEND是一種半剛性D形環，經心尖植入，通過12個錨固定在二尖瓣環上。環的后側首先固定，然后向前側拉動，將前后尺寸減小15%~25%，然后將前部固定在前環上完成植入，減少二尖瓣反流并改善小葉覆蓋。波士頓科學的IRIS環是一種半剛性鎳鈦環，由基座和八個螺旋錨組成，錨釘入瓣環組織，通過移動八個滑塊，使兩個相鄰的錨更靠近。其臨床報告顯示，患者二尖瓣外側直徑顯著減小，返流狀況顯著改善[3]。Cardiac Dimensions公司的Carillon Mitral Contour System®由近端錨和遠端錨組成，通過弧形絲連接，植入冠狀竇以夾緊二尖瓣，使瓣環直徑縮小，減少反流。同時，它不改變瓣膜區域的結構，不影響未來對瓣膜的其他治療方案。數據顯示，Carillon器械顯著降低二尖瓣反流體積和左心室體積[4]。國內也有多家機構布局瓣環環縮領域。杭州德晉醫療聯合華西醫院和國家生物醫學材料中心研發的DragonRing是中國首款房室瓣瓣環環縮技術。
圖5. 房室瓣瓣環環縮器械
3.2 生物可吸收藥物洗脫支架
生物可吸收支架被譽為冠狀動脈介入領域的第四次革命。聚乳酸支架已研究多年，樂普醫療的NeoVas和山東華安生物Xinsorb已上市。除聚乳酸外，鎂、鐵及鋅三類合金也成為學術界研究的重點。
3.2.1 鎂合金支架
鎂合金比聚乳酸強度高，有足夠支撐力，不增加支架厚度，不易發生早期回彈。鎂合金支架植入3個月后開始降解，12個月后完全降解[5]。百多力公司歷經三代鎂合金可吸收藥物洗脫支架研究，改變所載藥物，增加鋁元素，降低支架厚度，提高支撐力，效果明顯。
3.2.2 鐵合金支架
元心科技選用滲氮鐵合金研制可吸收支架IBS®，硬度高，通過鍍鋅緩蝕層控制降解速度，保證植入后3~6個月的有效支撐[6]。目前IBS®已完成Ⅲ期臨床，待隨訪結束。
3.2.3 鋅合金支架
學界認為鋅合金降解速率最適合血管支架的臨床要求。同時Zn2+是人體必要元素，具有修復和提升血管內皮完整性和抗動脈粥樣硬化的功能，具有作為血管支架材料的天然優勢。由山東瑞安泰研發的由鋅+0.8%銅合金支架，徑向支撐力為不銹鋼的一半，動物試驗顯示生物相容性良好，植入2年后降解約70%，目前已獲批首次人體試驗臨床研究。
3.3生物可吸收介入封堵
介入封堵術是治療房室間隔缺損的主流方法。由于金屬封堵器可能會導致遠期并發癥，對于先天性嬰幼兒患者不利于植入部位的組織生長。因此，全球各大器械商在可吸收心臟封堵器領域投入了大量人力物力。但可吸收高分子材料的射線不可見性限制了這個領域的發展。阜外醫院潘湘斌教授嘗試了超聲引導介入技術，可清晰探測到可吸收植入物，無需金屬標記。上海形狀記憶合金材料有限公司開發的基于聚對二氧環己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）的MemoSorb®封堵器于2022年初獲批上市。配合超聲引導介入技術，此產品可準確植入病變部位，植入后6個月內完成內皮化和缺損封堵，之后開始逐漸降解[7]。MemoSorb®封堵器（見圖6）先行先試，開辟了國內乃至國際的先河，增強了市場信心。
圖6. MemoSorbet全降解封堵器系統
3.4 心房分流器械
心房分流是近年來國際上心力衰竭治療的新興技術，通過限定房間隔造口直徑，創造穩定可控的左向右分流，有效降低患者左心房壓力，緩解肺淤血及呼吸困難癥狀。對于左心室舒張功能不全和射血分數保留的心力衰竭患者，也可以改善其心衰癥狀。目前已有3個心房分流器械（IASD、V-Wave、AFR）獲得了CE認證（見圖7）。其中，Corvia Medical研發的IASD由左右兩側盤面向外彎曲形成籠狀結構。兩個盤面各有9條腿，其左盤面是平的，左房壁平齊，右房側彎曲以適應可變的隔膜壁厚度，僅腿部末端接觸右房壁。在植入后，籠部可以包裹房間隔組織，孔處留出通道，分散左房壓力。國內心房分流器臨床研究進展順利，武漢唯柯醫療D-shant心房分流器率先完成了多中心大臨床試驗入組，預計于2024年結束。杭州諾生醫療Noya系統通過射頻消融進行造孔，屬“無植入”理念，其臨床研究也在穩步推進中。上海啟晨、上海傲流、樂普心泰、寧波健世、江蘇樸芃、上海以心等產品也競相進入早期臨床研究階段。
圖7. IASD心房分流器
3.5 心室減容器械
左心室減容術是近年來治療晚期擴張型心肌病的一種手術方法，可以治療左室室壁瘤等導致的缺血性心衰。Ancora Heart，Inc.的AccuCinch系統（見圖8）用錨固定二尖瓣下方心肌，通過收縮連接錨的線纜，減小二尖瓣環周長和左心室容積。臨床結果顯示左心室收縮末期容積平均減少了6%，射血分數從31%提高到39%。
圖8. 心室減容器械
左心室隔離裝置（Left Ventricular Partitioning Device，LVPD）通過傘狀隔離面，將左心室隔離為動態功能區心腔和室壁瘤靜止心腔，降低左心室無效腔泵血。CardioKinetix公司的Parachute® LVPD通過系列臨床研究證實植入該裝置的有效性。上海瑞金醫院牽頭研發了國內首個LVPD系統，并與中國人民解放軍北部戰區總醫院、浙江醫院共同開展國產Heartech®LVPD的首次人體試驗多中心臨床研究，結果顯示患者心功能及生活質量得到明顯提升。
左心室重建“折疊術”通過介入方式進行心室減容折疊，以治療心梗后室壁瘤。典型代表是BioVentrix Revivent TC系統。該系統有兩個錨釘，分別穿過左心室的兩側室壁。通過縮緊錨釘間縫線，使兩個室壁貼附在一起。BioVentrix建議使用多個Revivent系統以使得兩室壁的貼附更為順暢和牢固，以達到預期程度的減容效果。
水凝膠治療心力衰竭也是一種新的方向，通過在心室壁內注入水凝膠來改變左心室的形態，干預左心室壁厚度，減少心肌壁應力，改善左心室收縮功能，且不影響左心室舒張功能。中國人民解放軍空軍軍醫大學陶凌團隊率先開展了介入心肌水凝膠注射療法，目前已完成首次人體試驗。
4. 創新心血管器械的未來展望
臨床上心臟的結構性病變種類繁多，現有產品僅僅是針對其中冰山一角。還有更多病型希望從業者關注，研發合適的器械。在政府大力支持下，國產心血管創新器械發展迅速，國內市場活躍。但仍需面對技術積累少、產品類型單一、模仿跟隨為主、一段時間內難以趕超歐美的現狀。解決這些問題，需要行業整體水平的提高，產學研更深層次投入和配合。相信在不久的將來，我國心血管器械行業會成為國際上一支重要力量。
參 考 文 獻
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【文章來源】中國激光醫學雜志 2023 年 12 月第 32 卷 第 6 期
