本篇精選了新藥研究中變更中常見問題與難點，以饗讀者。變更中常見關鍵詞有生產廠地、關鍵臨床、處方工藝和規格等。
變更相關問題
問題1: 附條件批準上市藥品在二期溝通時，提出在上市申請審評期間做生產廠地的變更，請問是否可行？
答：首先我們不建議在上市審評期間做生產廠地變更。不管是一類藥、二類藥、三類藥還是四類藥，確實在審評期間有一個提交變更的通道，但根據《藥品注冊管理辦法》，審評期間發生重大變更時，上市申請是要撤回的。
在審評期間我們允許申請人提交申請人名稱的變更，還有一些非重大變更確實有這樣一個申請通道，但建議這類變更盡可能的在第一輪審評結束前提出來。
可有的申請人在我們第一輪審評的發補都出來，甚至在質量標準、工藝信息都復核結束了。這個時候遞交一個變更申請，涉及到一些重大和非重大的變更。那站在CDE的角度，審評員應該怎么來處理這些變更呢？真的很難。我們跟申請人溝通，如果一定要進行重大變更，建議在上市后再遞交，在上市審評期間只受理一些微小的變更。
如果說非要進行一些微小變更，建議在提交上市申請后要盡早提出。在第一輪審評期間，CDE會對遞交的變更情況，同時綜合第一輪審評意見，有針對性對不足的地方提出發補意見。
回到廠地變更，我們不建議去做。不管你是附條件批準，還是正常的申請，為什么？因為大家想一想，廠地變更涉及到很多的技術問題。新廠地樣品的制備，重新做工藝驗證，重新做一些必要的驗證樣品穩定性考察等等，涉及到比較多的工作，甚至還涉及到注冊核查重啟。
所以如果出現廠地變更等這類重大變更，我們建議重新進行上市申請申報。我想提這個問題的企業可能是有外資企業的背景，因為藥物有可能已在國外批準，在國內申報時，國外上市后再發生變更。這種情況下，在申報前要協商好申報策略，在中國需要用哪個產地來申報。
問題2:在新藥的Ib和二期，原料藥和制劑增加生產場地，是否可以經評估后認為質量可以對比就直接用于臨床？還是說報補充申請，申請獲批之后才能用于臨床？
答：個人建議增加生產廠地的變更，還是報補充申請。監管單位是從風險來考慮這個問題。很多人會說交補充申請，會延遲臨床試驗的進程。從法規來說，我們并沒有說補充申請必須批準之后才能去做臨床。大家知道，現在補充申請原則上也是60天批準，我們部門應該是百分之百會完成。所以大家對這個批準時間是有預期的。第二，有一些研究，如果現在沒有法規去明確規定的時候，你往前推定的時候，申請人自己要評估一下風險。因為增加一個生產廠地，比如像注射劑，或涉及到一些特殊制劑的話，其實也不是一件小的事情。所以建議還是建議要申報一下。
問題3:一般是在關鍵臨床之前進行溝通交流，如有重大變更的話，在關鍵臨床實驗之前是否一定要完成？比如有時可能在關鍵臨床之前，可能有一些重大變更是做不完，那么在關鍵臨床期間，有一些數據是在發生一些重大變更之后產生的，這些數據也會用于支持關鍵臨床。對于這些臨床數據，老師是怎么來看待？
答：在創新藥臨床試驗期間的藥學變更指南中，明確提到在創新藥的研究過程中，尤其是后期發生的重大變更，可能對于制劑的質量，以及它的體內行為影響可能會比較大。所以說，建議申請者在關鍵臨床試驗之前就把變更研究做的比較透徹。但并沒有規定在關鍵臨床之前，所有變更一定要完成。
指導原則的要求實際對于申請人，是盡量避免減少以后的這個不必要的橋接研究。當然，這也是跟品種有關。一些特殊的品種，我們建議關鍵臨床樣品要與商業化是保持一致的。
可以分享一個例子，大概在半年前，我們溝通交流遇到了一個特殊的案例。在三期臨床期間，一個緩釋注射制劑，它的批量只放大了0.5倍，比如說從4000瓶放大到6000瓶，只是在同一個工廠換了一個車間，設備略有差異，批量放大了0.5倍。
在溝通交流時，我們發現放大后樣品的體外釋放有一些差異。當時我們就不放心，雖然我們是藥學部分，但是我們強烈建議做一個BE比對實驗，結果做下來生物不等效。
所以，這個重大變更，到底是在三期前做完，還是說三期做的同時去變，并沒有說強制不行，但是作為研究的主體，自己要評價一下這個變更是不是會對三期臨床樣品造成一些特別大的影響，尤其影響到體內療效的行為。如果單純只是雜質譜的不同，倒好橋接。
我們最擔心的是一些可能引起一些體內暴露的不同，因為它兩個三期同時在做，臨床使用包括了兩種樣品，其中一種就是批量放大那批樣品。我想風險是自己的，所以我們并沒有禁止，所以這個中間到底怎么去推進，申請人根據自己品種的特點，根據風險評估最后來做決定。
問題4:非臨床批次制劑和臨床批次制劑對比，它們的生產工藝和劑型都有變更，可否通過它們的體外藥學研究對比，用非臨床批次的相關研究數據來支持藥物的IND申請？ API的產地、供應商，還有制劑的關鍵輔料，以及生產工藝和劑型都有變更。
答：如果您覺得這個安全性風險可控，就可以往前走。但是如果這其中的變化這么大，是不是安評試驗暴露充分？然后是否能支持給定的臨床批次，不會帶來這個臨床試驗的風險，那你可以往前走。
如果這個風險很大，那你們可能也不能放心。就是重點評估一下安全性批次和臨床批次之間的暴露和安全性風險，抓住這個核心點去評估。
問題5:早期臨床階段已批準小規格的制劑，然后申請人通過補充申請增加規格。增加的規格與已批準的規格相比，是等比處方，工藝一致，體外溶出一致。而且那個大規格用樣沒有超出安全劑量，請問能否直接開展后續臨床實驗，不用開展PK橋接對比？
答：參考變更指南，早期階段新增規格，風險較小。從技術上來說，等比例處方，工藝也一樣，溶出也一致。另外我們臨床的專家也提供了一些意見，現在國內開展臨床，在沒開展臨床試驗前，要經過倫理委員會評估，新規格必須要拿到批準通知書，倫理委員會的評估才能通過。盡管從技術的角度評估新增規格的風險較小。這個補充申請還是要遞交，否則你拿不到這個通知書，倫理委員會不會批準，也就沒法開展后繼臨床。
問題6:創新藥上市后變更，素片片劑增加包衣，按照上市后變更的指導原則開展相應的要求研究。如需要做BE，我們也會做，請問進行類似的上市后變更，是否可以？
答：關于上市后變更，這是新藥生命周期的一部分，是可以，也是鼓勵的。
問題7:一個中美申報的品種，計劃進行單臂臨床實驗，在關鍵臨床二期后申請上市。想確認一下，在關鍵臨床試驗之前，就要轉換商業化的生產場地，進行生產場地的變更嗎？如果在關鍵臨床的時候，使用了變更前后兩種場地生產的產品，這樣對我的關鍵臨床申報有什么影響？可不可以被允許？
答：從技術審評角度來看，沒有說不允許，建議關鍵臨床研究方案可以與臨床部門溝通討論，因為這涉及到品種的上市策略，二期臨床方案得到同意后才能往后走。藥學方面，沒有要求在二期之前一定要確定商業化的地點。我們會結合品種工藝，來看這些風險，然后建議將來要做什么樣的研究，關鍵臨床研究前也可以與我們來進行溝通。
問題8: 我們有一個產品已經上市，現在想要做一個上市后新增原料藥的生產場地。想問一下，對于新增原料生產場地有兩種路徑：一種是先進行原料藥登記，然后制劑跟它進行關聯審評，作為一個重大變更，原料藥和制劑全部報 CDE。另外一種，原料藥先進行單獨審評，然后原料藥審評通過后再報省局，走一個中等變更。想問一下，從監管角度看，有沒有一個傾向，希望企業通過哪個路徑來做原料藥新增生產場地的變更？
答：這個問題是一個上市后變更的問題，是需要通過審評二部進行回復，可以通過交流或者其它渠道來進行。
問題9:臨床實驗期間的變更，根據創新藥臨床試驗期間變更指導原則，作為研究主體，就是申請人判斷，比如說不影響安全性和科學性，按照那個指導原則。比如說原料藥的滅菌工藝，我們可能要改進，這個變更肯定屬于重大變更，我們自己判斷覺得對安全性沒有影響，是否必須要去報這個補充申請。如果不報補充申請，后續的合規性上面是否會有風險？
答：臨床試驗期間的變更指南是一個技術指導原則，指南的第二章節和第三章有明確提到，是要根據這個變更的評估來分類變更的種類，然后根據指南的要求，去開展變更相關研究工作，如果可能影響到受試者的安全性。應該要報補充申請。并不是說重大變更就一定要報補充申請，還是基于它的安全性影響評估，按照指南去做相對詳細的研究，不影響安全性的話，研究放到年報中。
