對(duì)于制劑是否一定會(huì)設(shè)置中間體，不一定。依據(jù)項(xiàng)目的實(shí)際情況，平時(shí)研究中收集相關(guān)數(shù)據(jù)用于支持實(shí)際項(xiàng)目不制定中控/中間體研究的依據(jù)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，比如注射劑，尤其中間產(chǎn)品的研發(fā)數(shù)據(jù)證明其穩(wěn)定性不好，只能當(dāng)然使用，這個(gè)時(shí)候的中間產(chǎn)品是否一定要設(shè)定中間體控制，以及進(jìn)行下一步之前看到數(shù)據(jù)。
答案比較明確，高風(fēng)險(xiǎn)、不穩(wěn)定的中間產(chǎn)品，通常是會(huì)要求進(jìn)行數(shù)據(jù)支持進(jìn)入一步。當(dāng)然如果有足夠好的數(shù)據(jù)，對(duì)于成品來(lái)講不會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)和影響，可以與CDE溝通交流。
IND相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題1: 放寬制劑中某個(gè)雜質(zhì)的限度，被要求提供藥理毒理相關(guān)研究資料，請(qǐng)問(wèn)這個(gè)藥理毒理相關(guān)研究具體是指哪些試驗(yàn)呀？有哪些指導(dǎo)原則可以參考？
答：理毒理相關(guān)研究資料包括不同種屬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，NOAEL劑量，毒代參數(shù)AUC、Cmax，以及毒理試驗(yàn)樣品批號(hào)和雜質(zhì)檢出結(jié)果。
問(wèn)題2: 一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是來(lái)自于以前一個(gè)客戶提供的，我們沒(méi)做任何優(yōu)化改進(jìn)，計(jì)劃直接用于申報(bào)，請(qǐng)問(wèn)DMF中3.2.S.2.6部分咋寫(xiě)？
答：這部分工作內(nèi)容是需要再與你們的CDMO公司協(xié)商好的，照理說(shuō)應(yīng)該是他們提供的，若是某些原因他們提供不了，那么你們可能需要根據(jù)平常對(duì)方發(fā)給你們的周報(bào)及會(huì)議內(nèi)容，你們重新進(jìn)行補(bǔ)充研究了，要不然可能研制現(xiàn)場(chǎng)審核的時(shí)候過(guò)不去。
問(wèn)題3: 有個(gè)注射劑品種，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非常穩(wěn)定，那么其效期最多可以做到多久？
答：一般不超過(guò)五年。
問(wèn)題4:液相色譜分離度谷點(diǎn)可見(jiàn)（Valley points are visible），這個(gè)是個(gè)什么標(biāo)準(zhǔn)啊？
答：是指無(wú)法計(jì)算分離度（R）,要計(jì)算峰谷比。抗生素類(lèi)有些分不開(kāi)就需要用峰谷比來(lái)評(píng)價(jià)。峰谷比最早來(lái)源于歐洲藥典，美國(guó)藥典和中國(guó)藥典也加入了這個(gè)定義。
問(wèn)題5:申報(bào)3類(lèi)的驗(yàn)證性臨床有提交過(guò)一個(gè)批次1個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的嗎？
答：這個(gè)所謂的1個(gè)批次的規(guī)模以及是否有其它代表性批次一起評(píng)估可能需要考慮。
問(wèn)題6:IND制劑中美雙報(bào)的，緩沖鹽之類(lèi)的輔料一定要符合 USP + CP嗎？ 有些輔料只符合 CP或者 USP ，CDE和 FDA接受程度如何？
答：IND階段 FDA一般不查細(xì)節(jié)。中國(guó)需要輔料的授權(quán)書(shū)。如果沒(méi)有，會(huì)需要遞交一些合同發(fā)票之類(lèi)的文件。中國(guó)申報(bào)最好選擇A狀態(tài)的輔料，如果是I狀態(tài)，NDA之前需要轉(zhuǎn)為A，否則需要關(guān)聯(lián)審評(píng)。
問(wèn)題7:一個(gè)原料藥包裝問(wèn)題，具有引濕性的原料藥用聚乙烯瓶包裝是否必需覆膜熱封？
答：可以?shī)A層中加適量干燥劑，或者加鋁箔袋熱封。
問(wèn)題8:注射劑，包裝系統(tǒng)從西林瓶到預(yù)充針，處方都不變，就是包裝系統(tǒng)變化，3期還是西林瓶，來(lái)不及用預(yù)充針上3期了，請(qǐng)問(wèn)CMC的研究是否足夠，還是要加人體PK實(shí)驗(yàn)嗎？
答：如果想申報(bào)順利，建議批準(zhǔn)上市后走補(bǔ)充申請(qǐng)，更流暢一點(diǎn)。
問(wèn)題9:請(qǐng)問(wèn)IND階段的重大變更，需要單獨(dú)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？
答：小分子藥物，最好報(bào)；但不報(bào)的也見(jiàn)過(guò)。III期的重大變更要謹(jǐn)慎，生物制品得按照上市后的要求做可比性研究。
問(wèn)題10:一個(gè)改變堿基的藥物，已經(jīng)按照2.1申報(bào)上市。那后續(xù)在這個(gè)堿基藥物的基礎(chǔ)上，再改變劑型；但是改變后的劑型為不帶堿基藥物已有的劑型。這個(gè)算改良嗎？
答：1）算。2）是否按照2.1，取決于你以誰(shuí)為目標(biāo)進(jìn)行改良。你以不帶堿基的吸入制劑為參比改良為帶堿基，則2.1。你以口服為參比改良為吸入，則2.2。3）你選定了參比，然后就是臨床優(yōu)勢(shì)的闡述了。這個(gè)好好做一下文章。
問(wèn)題11: 對(duì)價(jià)值非常昂貴的物料，注射液中使用量?jī)H為幾微克，工藝為無(wú)菌過(guò)濾法，該物料需要做微生物的檢測(cè)嗎，取樣10g，幾萬(wàn)就沒(méi)了，還是能減少取樣量？CDE有相關(guān)的一些指導(dǎo)意見(jiàn)沒(méi)？
答：不能因?yàn)轭A(yù)料貴或者批量小就不去研究，理由是站不住腳的。企業(yè)做細(xì)菌內(nèi)毒素，微生物限度看廠家報(bào)告。這個(gè)肯定是要做微生物檢測(cè)的，還要做方法驗(yàn)證，我們有個(gè)項(xiàng)目也是5mL規(guī)格，原料藥也很貴，一樣要做，這個(gè)是必須要做的
問(wèn)題12：新藥注射劑，毒理樣品需要按照臨床用注射樣品除微生物嗎？
答：換個(gè)思路，萬(wàn)一感染了，還就供試品組有，你這都沒(méi)法說(shuō)不是藥物的原因。
問(wèn)題13:一個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)要求儲(chǔ)藏溫度15~30，臨床儲(chǔ)存的時(shí)候短時(shí)間到了14.6，大家覺(jué)得要報(bào)告超溫嗎？
答：確認(rèn)一下當(dāng)時(shí)儀器設(shè)備驗(yàn)證時(shí)上下是否有一個(gè)波動(dòng)范圍。如果是0.5度的情況，應(yīng)怎么匯報(bào)。如果屬于超溫，說(shuō)明并做評(píng)估，說(shuō)明對(duì)質(zhì)量沒(méi)有影響，同時(shí)做好相關(guān)的記錄備查。
問(wèn)題14:現(xiàn)有這么一個(gè)疑問(wèn)，即“滅菌前藥液物理穩(wěn)定性約8h，類(lèi)似這種藥液穩(wěn)定性差的注射品種是否可以不做中間產(chǎn)品控制？或者有中間產(chǎn)品控制，但不等結(jié)果再進(jìn)行下一步？”上述的方案是否合理？
答：中間控制是否等結(jié)果取決于對(duì)處方、工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相應(yīng)措施的控制和歷史數(shù)據(jù)的積累，直接跳過(guò)要接受整批報(bào)廢的風(fēng)險(xiǎn)。
臨床批，我覺(jué)得可以，大不了這批不要了。PPQ批次時(shí)可以繼續(xù)按照臨床批的做法執(zhí)行，把方案寫(xiě)清楚，臨床批的執(zhí)行結(jié)果可以作為PPQ批次的rationale，以后商業(yè)化批可以不做這個(gè)中控，只要PPQ三批結(jié)果都合格，這些都要在方案中寫(xiě)清楚。商業(yè)化之前，建議PNDA溝通交流這個(gè)問(wèn)題
問(wèn)題15:FDA申報(bào)包材檢驗(yàn)應(yīng)參考什么標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)？
答：美國(guó)藥典附錄661，671。
問(wèn)題16:公司有一個(gè)在研的品種目前處于臨床試驗(yàn)期間，最近公司從商業(yè)上上的變動(dòng)，公司A將我們研發(fā)部門(mén)劃分出來(lái)單獨(dú)成立一個(gè)公司B，原來(lái)的公司依然存在，但目前進(jìn)行臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目還是要新成立的公司繼續(xù)進(jìn)行下去，最后這個(gè)項(xiàng)目的上市及上市批件也是由B持有。 我們的想法是，目前的臨床試驗(yàn)依然想以A公司的名義做完，等到申請(qǐng)上市的時(shí)候以B公司的名義申請(qǐng)上市，然后提交A、B公司變更的證明性文件，不知道這樣是否可行？ 另外，關(guān)于變更的證明性文件除了AB公司的相關(guān)協(xié)議，是否還需要其他證明性文件？
答：臨床期間可以變更申辦者，現(xiàn)在就變?yōu)锽，將來(lái)由B去申報(bào)NDA。
NDA相關(guān)問(wèn)題
問(wèn)題17: 新藥申請(qǐng)NDA，指導(dǎo)原則上面說(shuō)要12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)申報(bào)，不知6個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CDE可以受理嗎？
答：看項(xiàng)目具體情況而定。如果有突破性療法，可能行。如果只是一般項(xiàng)目，還是12個(gè)月比較靠譜。
問(wèn)題18: 如果需要省所做校正因子驗(yàn)證，也是90個(gè)工作日出報(bào)告書(shū)嗎？
答：有可能，根據(jù)注冊(cè)檢驗(yàn)指南，方法符合60WD，加上標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，90WD。
問(wèn)題19:對(duì)于2期單臂關(guān)鍵研究注冊(cè)上市的NDA，單臂關(guān)鍵研究是否是核查的重點(diǎn)，對(duì)于關(guān)鍵研究與早期研究在同一個(gè)方案下的情況是否會(huì)擴(kuò)大核查范圍？
答：?jiǎn)伪垩芯繑?shù)據(jù)肯定是重點(diǎn)。核查是否擴(kuò)大范圍，取決于該研究影響臨床有效性數(shù)據(jù)的判斷。
問(wèn)題20:有個(gè)新藥NDA申報(bào)遞交了，請(qǐng)問(wèn)在注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的時(shí)候會(huì)要求動(dòng)態(tài)原料藥嗎？這種要提前準(zhǔn)備物料嗎？
答：近3年內(nèi)報(bào)的4個(gè)NDA品種，都是動(dòng)態(tài)核查的。如果涉及到起始物料前延，發(fā)補(bǔ)時(shí)還會(huì)啟動(dòng)二次核查。核查前CFDI會(huì)跟申請(qǐng)人溝通，不會(huì)告知是動(dòng)態(tài)還是靜態(tài)，但可以跟CFDI溝通，主要看那幾個(gè)步驟，側(cè)面問(wèn)下，就知道是動(dòng)態(tài)了。創(chuàng)新藥應(yīng)該都是動(dòng)態(tài)的，因?yàn)樯a(chǎn)批次少還是有風(fēng)險(xiǎn)的。CFDI現(xiàn)在要求可以是靜態(tài)檢查，并不需要?jiǎng)討B(tài)，GMP符合性檢查才需要?jiǎng)討B(tài)。
問(wèn)題21:注冊(cè)批量的規(guī)定里對(duì)注射劑的批量要求為30L或50L，這是對(duì)配液量的要求還是灌裝量的要求？
答：我理解是配液量。
問(wèn)題22:請(qǐng)問(wèn)上市后變更原因的補(bǔ)充申請(qǐng)是只能申報(bào)一個(gè)重大變更事項(xiàng)嗎？
答：不是的，可以多個(gè)變更合并在一起。
問(wèn)題23:如果化藥膠囊是牛源，那么上市的時(shí)候，僅提供TSE/BSE聲明可以嗎？
答：動(dòng)物源的物料研究很麻煩，僅僅TSE/BSE聲明肯定不行，病毒滅活，降壓物質(zhì)等都要做。
問(wèn)題24:在原料藥上市申請(qǐng)階段（已遞交發(fā)補(bǔ)）中變更申請(qǐng)人名稱(chēng)以什么方式申請(qǐng)？是否影響審評(píng)時(shí)限？
答：涉及技術(shù)要求的等待上市后變更。不涉及技術(shù)要求的公文。
問(wèn)題25:記得有個(gè)文件里是說(shuō)過(guò)制劑工藝驗(yàn)證用API的樣品需要至少2批的一個(gè)指導(dǎo)原則。請(qǐng)問(wèn)各位有記得是哪個(gè)文件嗎？
答：《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求（試行）》（2021年第21號(hào)）。2015.02.25-《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、Q1A(R2)：新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)，這2個(gè)文里也都提到過(guò)。
