剛剛，器審中心發(fā)布《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》，全文如下：

體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則

（征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價的資料準備，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則是對體外膜肺氧合系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、總體要求

體外膜肺氧合^[1]醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學設(shè)計的、高質(zhì)量的、可靠的臺架試驗、動物試驗，和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。

二、適用范圍：

體外膜肺氧合設(shè)備一般由控制臺（電源、控制面板、電池組）、泵驅(qū)動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路等部分。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環(huán)器械”中的“一級產(chǎn)品類別05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備”和“一級產(chǎn)品類別06-心肺轉(zhuǎn)流器具”。05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-心肺轉(zhuǎn)流用泵、02-心肺轉(zhuǎn)流監(jiān)測設(shè)備、04-體外心肺支持輔助系統(tǒng)。06心肺轉(zhuǎn)流器具具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-氧合器、06-心肺轉(zhuǎn)流用管路及接頭、07-離心泵頭。

從產(chǎn)品適用范圍角度劃分，本文件適用于為患者手術(shù)期間提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外循環(huán)支持的體外膜肺氧合系統(tǒng)，以及用于支持成人患者6小時以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)。

本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的應(yīng)用模式的ECMO設(shè)備，如VAV等模式。

三、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者。

ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預期可用于6小時以上的體外循環(huán)方式進行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能，最長可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于的患者，體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。

CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于的患者體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中在提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環(huán)境（如醫(yī)療機構(gòu)）、膜式氧合器最長可支持時間等。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

包括工作原理（如血流驅(qū)動方式等）和作用機理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

2.結(jié)構(gòu)組成

可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅(qū)動模塊）、附件裝置（如緊急驅(qū)動裝置、手搖驅(qū)動裝置）、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預充套裝（預充袋及管路）和氣體管路等。

3.產(chǎn)品功能性能

此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設(shè)備與器具分別進行表述，但相關(guān)參數(shù)的對比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進行測試獲得的數(shù)據(jù)。

（1）體外膜肺氧合設(shè)備功能性能

按照產(chǎn)品具備的臨床功能，將對比項目劃分為體外循環(huán)的動力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警、運行性能、其他臨床功能。

體外循環(huán)的動力支持與控制部分，需對比所具備的一是應(yīng)用模式，如靜脈-靜脈體外膜氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）；二是各應(yīng)用模式下的泵運行模式，如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式，特殊運行模式（緊急模式、零流量模式等）。三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù)，包括轉(zhuǎn)速、流量、搏動頻率（如適用）等，說明可設(shè)置范圍、步進、誤差、默認設(shè)定值等。

運行性能一般考慮泵壓降、泵溫升（離心泵適用）等。

體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警部分，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測范圍、精度，報警設(shè)置的范圍、默認值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等。包括流量、轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

若申報產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進行對比分析，如泵緊急驅(qū)動、網(wǎng)電源供電中斷保護等。

（2）體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)

需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換系數(shù)，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性、定量）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應(yīng)有源組件的性能要求。

4.軟件功能（如適用）

重點對比特殊的臨床功能（反饋調(diào)節(jié)算法、患者狀態(tài)評估算法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部分的制造材料

重點對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維、涂層材料等，若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層，可予以明確。

（四）差異部分的安全有效性證據(jù)

將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進行對比后，針對差異部分，可通過臺架試驗、動物試驗以及臨床試驗證明申報產(chǎn)品的安全有效性。

1.臺架測試

一般需考慮流量性能-預充容量檢測、氣體傳輸速率、血細胞損傷、泵頭分析（包括剪切應(yīng)力圖、泵頭產(chǎn)熱分析）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進行相關(guān)測試驗證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。

2.動物試驗

通常情況下，ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗證據(jù)。需要開展動物試驗的情形，可采用單組試驗設(shè)計，抗凝方案的設(shè)定與實施需符合臨床公認原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗中確認，不需基于臨床試驗結(jié)果驗證產(chǎn)品的最長使用時間。

（1）動物模型和數(shù)量

成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動物試驗驗證，動物模型宜選擇大型動物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動物試驗驗證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數(shù)設(shè)置，例如選用幼年綿羊、豬等。

動物試驗可不建立病理模型,試驗動物抗凝方案的原則需與人類臨床實踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進行動物試驗驗證。當申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動物試驗研究。當申報產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設(shè)備，不同模式下動物試驗數(shù)量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設(shè)備預期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動物試驗需具有可覆蓋性。

（2）動物試驗觀察時間點

動物試驗最長觀察時間點的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長使用時間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產(chǎn)品，動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時，需明確基線、中間時間點直至最長觀察時間等各觀察時間點的設(shè)置依據(jù)。

（3）評價指標

動物試驗中主要對如下方面確認，血栓形成和溶血、血流動力學穩(wěn)定性、感染、組織不良反應(yīng)、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價指標設(shè)置需至少包括：

生化檢測方面：如血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細胞計數(shù)、血漿游離血紅蛋白C-反應(yīng)蛋白等；

血流動力學穩(wěn)定性：包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓；

尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；

組織病理學檢查：一般包括肺臟、心臟、肝臟、腎臟和大腦等；

其他安全性指標：包括不良事件、機械故障、泄露、涂層損失等。

（4）接受標準

注冊申請人需充分論述試驗結(jié)果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學穩(wěn)定性等指標的接受標準，原則上可綜合考慮試驗動物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。

原則上，動物試驗不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴重血栓栓塞（如大于3mm³的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性，以及結(jié)果的臨床可接受性。

3.臨床試驗

（1）試驗目的

通常情況下，ECMO設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價路徑下，基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，在臺架試驗和動物試驗基礎(chǔ)上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗證據(jù)。

（2）試驗設(shè)計

臨床試驗可考慮單組設(shè)計，注冊申請人需預先設(shè)定臨床試驗結(jié)果的接受標準。

3.受試人群

受試人群需對預期使用人群具有代表性。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預見的病情持續(xù)惡化或死亡風險的成人患者，為患者提供體外循環(huán)，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。可按照現(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標準。

4.評價指標

（1）氧合效果評價，如動脈血氧飽和度，二氧化碳清除能力等；

（2）血流動力學評價，如泵前壓力，泵后壓力，膜肺后壓力，平均動脈壓，器械相關(guān)參數(shù)（血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等）等。

（3）溶血、凝血情況，血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細胞、紅細胞壓積，以及泵體、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強度（肝素用量）；

（4）炎癥及肝腎功能情況，如白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原（g/L）、肝功能、腎功能的血液檢查項目等。

（5）治療后患者整體的轉(zhuǎn)歸情況，如撤機生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時間、重癥監(jiān)護時間等?？紤]到治療后患者整體轉(zhuǎn)歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響，申請人可分析轉(zhuǎn)歸情況與產(chǎn)品的關(guān)系。

（6）安全性指標，包括腦梗死、復發(fā)性心肌梗死、再次血運重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術(shù)治療的肢體缺血、感染等不良事件；設(shè)備使用期間的器械缺陷/故障情況。

（7）其他：如體外循環(huán)支持時間，設(shè)備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等。

5.樣本量

若申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，建議臨床試驗樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）。若產(chǎn)品為ECMO設(shè)備（預期與已上市膜式氧合器等器具配合使用），建議臨床試驗的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）。ECMO設(shè)備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗予以覆蓋。

參考文獻

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