內容提要：文章通過了解目前應用納米材料類醫療器械產品情況，評估應用納米材料類醫療器械產品的風險并提出相應的控制措施，以掌握目前應用納米材料類醫療器械產品的風險，探討提升應用納米材料類醫療器械產品質量的策略。可知，已上市的應用納米材料類醫療器械產品應從納米材料、生產檢驗過程及人員等方面進行風險評估和質量控制。建議完善應用納米材料類醫療器械的法規體系建設，加強審評人員和對檢查人員專業知識培訓及風險識別能力，探索創新監管模式，促進應用納米材料類醫療器械的高質量發展。
關 鍵 詞：應用納米材料 醫療器械 風險評估 質量管理 提升策略
納米是一個尺度（10-9m）。納米材料是指任一外部維度、內部或表面結構都處于納米尺度的材料。納米材料具有許多常規材料所沒有的特性[1]。美國食品藥品監督管理局在其指導原則中，對是否應用納米技術需要考慮以下兩點：第一，所含材料是否在納米尺度（1~100nm）；第二，所含材料是否具有依賴尺寸的物理、化學，或者生物性質，甚至可以超出納米尺度范疇，上限可達1000nm[2]。應用納米類醫療器械產品是一類含有或組合有納米材料，并以其納米材料的特殊性能發揮預期生物效應的醫療器械產品。目前已上市的應用納米材料類醫療器械中應用的納米材料主要包括利用納米材料特性增加生物學活性或者預防感染的固化納米材料、添加到醫療器械中的游離態納米材料，以及利用納米技術設計制備成納米結構的醫療器械等。此外，有些醫療器械本身不含有納米材料，但該類器械產品在其使用或者植入體內的過程可能有納米顆粒的產生[3]。
1.應用納米材料類醫療器械產品介紹
美國與歐盟應用納米材料類醫療器械產品市場在增長，但是由于納米技術的應用仍面臨如生物相容性問題、長期安全性問題等的一些風險和挑戰，美國食品藥品監督管理局與歐盟在批準這些應用納米類醫療器械產品上市時十分謹慎。目前，在美國上市的產品主要有：納米顆粒藥物輸送系統、納米銀涂層導管、含納米晶體銀抗菌創傷敷料納米涂層支架、人工合成磷酸鈣納米骨填充材料、納米羥基磷灰石納米骨填充材料、牙科修復材料等。前些年一些進口應用納米材料類醫療器械產品已經在國內上市，主要是納米復合樹脂NANOSIT，通用納米陶瓷修復材料（復合樹脂）Ceram X等的納米骨填充材料產品）[4]。目前我國已上市的產品較少，包括納米陶瓷類產品及含納米銀的醫療器械。
在納米陶瓷的顯微結構中，晶粒、晶界以及它們之間的結合都處在納米水平，決定陶瓷性能的主要因素是晶粒、晶界、氣孔或裂紋的組合性狀。納米陶瓷是20 世紀80 年代中期發展起來的一種納米材料[5]。目前已上市的有醫用納米羥基磷灰石/聚酰胺66 復合骨充填材料，該產品由納米羥基磷灰石與聚酰胺66 復合制成的骨內植入生物材料。其中，納米材料為納米羥基磷灰石，其以漿料形式進入產品復合工藝，形成復合材料后，進行成型加工及滅菌，以獲得最終產品。該產品經輻照滅菌，一次性使用。該產品適用于骨關節融合、矯形植骨；四肢新鮮開放性骨折骨缺損的修復或陳舊性骨折骨缺損的二次修復；骨無菌性壞死、骨囊腫、良性骨腫瘤或瘤樣病變清掃刮除后的缺損修復、骨纖維結構不良；脊柱椎體間融合及椎體切除后缺損的修復等[6]。生產過程控制點為復合材料復合、注塑成型、初包裝封口。
可作為納米抗菌劑的應用納米類醫療器械產品有納米銀、ZnO、TiO2、SiO2 與納米銀的復合抗菌劑、SiO2 等，其中納米銀作為抗菌劑最為普遍。目前已上市的納米銀類醫療企業主要是納米銀醫用敷料。納米銀醫用敷料由粘貼層、抗菌層、離型紙組成。為了減少創面粘連，可在抗菌層上復合一層醫用網狀聚乙烯膜；為了增加吸水性，也可在抗菌層上復合一層吸水層。主要適用于用于傷口創面，輔助減少創面感染[7]。納米銀的殺菌作用原理主要是納米銀釋放出Ag+，被細菌的細胞壁和細胞膜（帶有負電荷）無選擇地吸附進入細胞內。銀對微生物體內含-SH 酶的親和力較強，形成不可逆的硫銀化合物，束縛了-SH，干擾微生物的呼吸作用，導致細菌死亡。采用納米技術將銀元素制成納米級抗菌顆粒，經納米化的銀比表面積大幅度增加，抗菌力隨之增強。此外，當菌體被Ag+殺滅后，又有相當部分銀離子從死亡菌體上游離出來，再與其他細菌接觸，再次殺滅其他細菌，周而復始，因此，納米銀在極微量情況下能持久殺菌[6,8,9]。生產過程關鍵控制點為配制納米銀溶液為關鍵控制點，內包裝封口、滅菌工序為特殊過程。
目前在研究過程中的有納米防護服，已經申請為實用新型專利，是在衣身，衣袖的棉制品層外表面附和有納米材料層，內表面附和有殺菌層，其中棉制品層為棉布，純棉府綢或針織布，殺菌層為銀離子層或二氧化鈦層。使用時，外層有納米材料層能夠有效地防護飛沬濺射，沾附，滲透進入防護服內層，如果有極少量病菌進入內層，也能夠被殺菌層吸附，并通過納米含銀抗菌離子殺死。該納米防護服可設計符合GB19082-2009《醫用一次性使用防護服技術要求》標準，具有特定液體阻隔功能、特定強度、過濾效率、阻燃性能、抗靜電和靜電衰減功能，由連帽上衣、褲子組成，袖口、腳踝口為彈性收口，帽子面部收口及腰部收口可采用彈性收口、拉繩收口或搭扣；可分為連身式或分體式兩類。預期用途為醫務人員在工作時接觸具有潛在感染性的患者血液、體液、分泌物、空氣中的顆粒物等提供隔離、防護作用。
2.產品的風險評估及控制
2.1 風險評估
應用納米材料類醫療器械產品風險控制的前提是對納米材料的風險評估。納米材料具有較小的粒徑、大比表面積和高表面能，這些特性使其在生物環境中表現出與傳統材料不同的生物學效應。因此，需要對納米材料進行全面的風險評估，包括生物相容性、毒性、環境影響等方面。納米材料的生物相容性是針對其在體內引起的生物學響應進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的物理化學性質、生化反應、細胞毒性和免疫反應等。此外，還需要考慮納米材料的長期生物學效應和潛在的致癌和遺傳毒性等。納米材料的毒性評估是針對其對人體和環境的毒性進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的吸入、口服、皮膚吸收等多種途徑的毒性、慢性毒性和累積毒性等。此外，還需要考慮納米材料的生物分布和生物降解等。納米材料的環境影響評估是針對其對環境的影響進行評估。需要考慮的因素包括納米材料的生物降解、生態毒性和生物累積等。此外，還需要考慮納米材料的生態風險和環境安全等。
2.2 控制措施
納米材料類醫療器械產品的質量控制是納米醫療器械產品風險控制的關鍵。需要對納米醫療器械產品的原材料、生產檢驗過程、人員等方面進行全面的質量控制。
2.2.1 納米材料
對于納米材料，需要對其來源、生產過程和物理化學性質等進行全面的控制和評估，以確保其符合相關標準和規定。納米材料的儲存需使用特定防護措施，以保證工作場所的健康和安全。納米顆粒和納米結構材料的顆粒的儲存容器應與顆粒的粒度特征及活性相匹配。超細顆粒度會導致納米顆粒的長時間沉降和再分散，密封可避免產品在運輸過程中的泄漏和污染，可以參考像儲存氣體的類似方法對納米材料進行妥善儲存。小尺寸顆粒（通常易于團聚）具有非常大的表面積，所以與周圍空氣接觸易發生化學反應。當其產品儲存時，要采用許多措施以防止樣品變質，燃燒或爆炸。可以采用的措施包括儲存在惰性氣體或無水環境中，為避免某些金屬氧化，甚至爆炸，需要將納米顆粒與空氣隔絕。另外，可以在納米顆粒表面包裹一層鹽或高分子防護層。這些防護層在產品使用時才去掉[10]。
關于納米材料廢棄物的處理可以通過垃圾處理公司處理廢棄的納米材料。不通過垃圾處理公司的，可以采取以下措施：在清理前進行內部納米材料處理，對納米材料進行循環使用，就地燃燒廢棄的納米材料（所有的含碳納米材料）或者將納米材料返回給供應商等。
2.2.2 生產及檢驗過程
對納米醫療器械產品的生產及檢驗，需要對其生產過程、設備、工藝參數、檢驗方法、檢驗標準、檢驗設備等進行全面的控制和評估，以確保產品的性能和品質符合相關標準和規定。對于納米醫療器械產品的生產環境，需要對其潔凈度、溫濕度及防護系統等環境因素進行全面的控制和評估，如生產過程中可采取控制措施有效控制納米粉末和氣體的暴露，定期清潔工作區和遺撒的納米材料，采取預防性維護，可以將中斷生產的風險降低到最小等[10]。
2.2.3 人員
企業需要制定人員健康要求，明確不得從事直接接觸產品的工作相關人員不得患有何種傳染性、感染性疾病；尤其是直接接觸應用納米材料類醫療器械產品和物料的操作人員每年至少體檢一次，并需要針對人員健康要求建立健康檔案。對人員健康進行管理，如對暴露在工作場所的人員進行表征和暴露評估。對從事納米顆粒相關工作的人員進行基線的醫學評價，并將他們列入例行健康檢測項目等，定期醫學評價包括常規檢查，如肺、腎、肝和造血功能及肺功能檢測等。生產過程中可盡可能減少暴露性工作崗位的數量，限制進入工作區的人員數量或者僅限授權人員進入，以減少暴露等。
3.建議
目前國內上市的應用納米材料類醫療器械產品種類及數量太少，為提升體應用納米材料類醫療器械產品質量及行業發展，提出以下策略。
3.1 完善相關法規體系建設
為促進應用納米材料類醫療器械產品的產業發展，建議相關部門對用于醫療器械的關鍵納米技術和納米材料開展監管科學研究，建立科學的應用納米材料類醫療器械產品安全性和有效性的評價體系，為統一應用納米材料類醫療器械產品技術尺度，建議相關部門應制定應用納米材料類醫療器械產品相關的標準、指導原則、監管模式等，同時也為企業在產品實現過程中提供理論依據和技術參考，進一步開展研究。
3.2 加強審評人員和對檢查人員專業知識培訓級風險識別的能力
在審評應用納米材料類醫療器械產品時，要求審評員熟悉應用納米材料類的相關知識，如納米表征等。可以從企業申報資料中看出產品是否含有納米材料，或者表面及內部具有納米結構，其納米特性是否發揮相應的生物學作用。確定申報產品為應用納米材料類醫療器械產品之后，需要審評員審評產品的安全性和有效性，了解含有應用納米材料類醫療器械產品所需要做的生物學效應的試驗和評價要求等，要求對納米材料進行全面表征。
3.3 探索創新監管模式
在監督管理方面，各級藥品監督管理部門應充分利用信息技術手段，探索和創新監管方式，建立基于風險的審評和檢查模式，查擺該類產品全生命周期中存在的問題和風險，對應用納米類醫療器械產品全生命周期的不同環節實施科學監管。加強對應用納米類醫療器械產品供應商、生產企業、使用單位的跟蹤監督和指導，提高應用納米類醫療器械產品生產企業及使用單位的自身管理能力。
4.小結
應用納米材料類醫療器械產品的風險控制是產品質量保障的重要環節，只有針對納米特性查找產品風險點，并根據風險點采取一定的控制措施，才能保障應用納米材料類醫療器械產品的安全有效性，保障工作人員的安全。另外，根據目前法規現狀，建立科學的醫用納米材料安全性和有效性的評價體系，為制定相應的相關的標準、指導原則、監管模式等提供依據。加強相關人員的管理和培訓，加強產品質量控制，完善體該類產品的法規體系建設，探索創新監管模式，以確保納米醫療器械產品的安全有效性，推動納米類器械行業的健康快速發展。
