導 語
當肌肉受傷時，肌肉與神經系統的電信號傳導被中斷，導致其無法正常運作。剛性假肢可以幫助受傷者移動，但這類裝置并不能實質上恢復肌肉與神經系統的連接。有效的假肢需要能夠雙向傳導電信號，即向肌肉傳遞刺激信號，同時從肌肉搜集反饋信號以了解康復進展。在《Nature》雜志上發表的文章中，Jin等人報道了一種由導電材料制成的柔性假肢，可以直接注入到受損肌肉中，幫助恢復這種電信號傳導。
圖1：IT-IC水凝膠可注射性的分子機制示意圖。（圖片來自原文）
1、研究背景
注入體內的假肢有特定的設計標準。這些設備必須由具備生物相容性材料制成，以防止細胞死亡和組織損傷。它們應該柔軟以避免組織損傷，同時又要具有機械耐久性。在理想情況下，假肢材料應該是可生物降解的，這樣在受傷組織再生后就無需通過手術將其移除。
對用于電活性組織的假肢則有更具體的要求。它們需要能夠長時間以高靈敏度傳導電信號，并且其激活免疫系統的能力應該受限，否則可能導致組織包裹植入的假肢并阻斷電信號。迄今為止開發的組織界面假肢并不能滿足所有這些要求。
2、研究概述
研究人員使用水凝膠作為材料制造柔性假肢。水凝膠是一種含有大量水分的膨脹聚合物網絡。由于水凝膠具有流動性，其易于注入并能夠完全填充和適應目標空間。然而，水凝膠的電導率較低且相對脆弱，這在長時間使用時可能會成為問題。為了克服這些限制，作者將水凝膠與其他材料相結合，每種材料都賦予其不同的優點。
圖2：通過用IT-IC水凝膠填充受傷的肌肉（紅色虛線框）或神經（藍色虛線框）并進一步修復組織而實現的C-RAR（綠色虛線框）的描述。（圖片來自原文）
這種水凝膠的聚合物主鏈為透明質酸，透明質酸是一種天然多糖，具有與軟組織類似的力學性能。透明質酸被認為能促進組織再生，且可通過官能團連接其他分子。研究人員通過共價鍵將透明質酸與一種含有六元環的化合物連接起來，該六元環能夠容納金納米顆粒。金是一種具有導電性、生物兼容性的惰性材料，因此盡管透明質酸本身不具有導電性，但其與金納米顆粒混雜后即可獲得導電性。
圖3: a) IT-IC水凝膠通過PB衍生的聯苯自偶聯反應的凝膠化機制。b) 由HA組成的IT-IC水凝膠的儲能模量( G ′)(藍色)、損耗模量( G ″)(淺藍色)和tanδ (紅色)值(平均值±sd；獨立樣本n = 3) –PB高作為 NaOH/Au 3+比率的函數。c) 單獨的HA-PB（黑色）、IT-IC@1（藍色）和IT-IC@4（紅色）的FT-IR光譜。d) IT-IC@4（綠色）封裝異硫氰酸熒光素（FITC）在用羅丹明染色的骨骼肌組織（紫色）上的組織上適形接觸能力。黃色虛線表示組織的邊緣。比例尺：1 毫米。e) IT-IC@4 的散射強度I ( q ) 的小角 X 射線散射圖案，作為散射矢量q的函數，注射前（灰色），以及注射后立即使用 23 的水凝膠絲G 針（淺藍色）和注射后 60 分鐘時的針（深藍色）。f) 剪切變形過程中聯苯環旋轉重排的計算MD模擬。應變計算為dx（x軸方向的長度變化）/z（z軸方向的長度）（圖片來自原文）
水凝膠的結構弱點在應用于承受重復應變的組織（如骨骼肌）時尤為突出。簡單地在透明質酸主鏈上引入更多的不可逆共價鍵并不能解決問題，因為這會使水凝膠過于硬化而無法流動。研究人員引入了可逆聯結，例如由六元環提供的鍵，或者含氫離子在內的離子間相互作用，凝膠被推過注射器時會產生剪切力，這些聯結在剪切力的作用下會斷裂，使得凝膠可以被輕松注射，而水凝膠在受傷的肌肉中凝固后，這些聯結關系能夠迅速重新建立，實現材料的長期穩定。
研究人員通過注射水凝膠假肢，能夠支持大鼠后退受傷骨骼肌的再生，水凝膠假肢在四周內幾乎完全降解且沒有導致大鼠免疫系統過度激活或形成疤痕樣纖維組織。
最終，研究人員將所有進展結合起來，將水凝膠應用在神經和肌肉周圍，并將其連接到機器人系統，該機器人支持大鼠在受傷后較短時間內、清醒的情況下進行康復訓練。機器人被編程為，當來自肌肉的電信號達到一定閾值時，抬起動物的腳。然后系統通過神經觸發反饋刺激，該刺激可以根據來自肌肉的電信號的大小進行調整。
圖4：a) 示意圖顯示了 C-RAR 系統的操作序列，該系統包括 IT-IC 水凝膠、機器人、跑步機以及自愈可拉伸袖帶和肌外膜電極。C-RAR系統通過精確監測肌電圖信號和反饋控制的電神經刺激，可以抬起大鼠受傷的右后肢。比例尺：1 厘米。b) 來自未對坐骨神經施加電刺激的VML損傷手術后3天的清醒大鼠的EMG信號。c) 照片顯示受傷大鼠在沒有機器人協助的情況下步態失敗（腳拖曳、腳角度不規則和步態不佳）。d) 當使用袖帶電極對坐骨神經施加電刺激時，VML損傷手術后3天的清醒大鼠的肌電圖信號測量。e) 照片顯示神經刺激觸發即時機器人輔助，使受傷的老鼠能夠以正常的步態和規則的腳部角度行走。c和e中的比例尺為 5 厘米。（圖片來自原文）
3、研究意義與討論
本研究為開發可注射假體提供了一種可行思路，即假肢可以通過電刺激以及觸發組織再生來快速恢復受傷的肌肉功能。該研究是可注射導電水凝膠作為軟組織假體的重要的實例，但其對人類的適用性還有待測試。由于老鼠受到的傷害比人類小，因此需要在大型動物中進行進一步的研究，以確定水凝膠是否可以在更長的距離上有效地傳導信號。此類研究還將更好地驗證此種水凝膠促進組織再生的潛力及其引發的免疫反應。人類肌肉再生所需時間也可能比大鼠的肌肉再生時間更長，因此需要進一步優化水凝膠的降解速度。
參考文獻：
Jin, S., Choi, H., Seong, D. et al. Injectable tissue prosthesis for instantaneous closed-loop rehabilitation. Nature 623, 58–65 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06628-x
