摘要
臨床定位是藥品在擬定目標適應證中預期的治療作用,臨床定位準確是新藥研發成功和上市后臨床合理用藥的關鍵。在中藥新藥臨床定位時,需要從研究藥物、目標疾病、已有治療措施和審評要求等維度評估合理性。臨床定位的方法與依據包括人用經驗、中醫藥理論、基礎研究和臨床試驗等。以臨床價值為導向,選定合理的臨床定位,才能真正體現中藥的療效,提高中藥新藥的研發質量和成功率。
《中藥新藥臨床研究一般原則》中指出，臨床定位是指中藥新藥在擬定目標適應證中預期的治療作用，該作用應具有公認的臨床價值，可知臨床定位是新藥研發和上市后再評價中準確評價臨床療效的關鍵，也對臨床合理用藥具有重要作用 。然而無論是中藥新藥研究還是醫療機構制劑申請，都有大量因臨床定位不當而失敗的案例；已獲批中成藥或醫療機構制劑也存在臨床定位寬泛等不當情況 [1-2] 。臨床定位寬泛或不當是影響中成藥臨床價值不能充分彰顯的重要原因之一，已有專家學者對中藥臨床定位的重要性與方法進行系統研究，如商洪才等[3]基于循證醫學的理念，提出文獻評價-藥理研究-臨床經驗分析法；王昕等[4]對臨床定位思考原則、考慮因素、研究步驟和方法進行了論述；王志飛等[5]提出“三維四階”臨床定位關鍵技術。已有研究對中藥臨床定位具有指導意義，但主要是針對已上市品種再評價，本文對中藥新藥研發過程中臨床定位的重要性、考慮因素和定位方法進行論述，以期有助于中藥新藥研發時的臨床定位選擇。
一、臨床定位的意義
1.1 臨床定位明確有利于臨床研究設計
臨床試驗是對臨床定位的探索或驗證，而臨床試驗設計源于預設的臨床定位。在臨床研究設計時，納入和排除標準的規定、療效評價指標的選擇、療程的設置等均與臨床定位有關。以治療卒中的新藥研究為例，卒中包括缺血性卒中和出血性卒中；缺血性卒中的臨床定位又包括預防缺血性卒中發生或預防缺血性卒中再次發生的預防藥物，治療缺血性卒中發生后出現相關癥狀體征的治療藥物；治療藥物又可以分為急性期和恢復期治療；相關癥狀改善又包括神經功能缺損引起的人體生理功能減退或抑郁焦慮等[6] 。因此，不能明確藥物的臨床定位，則臨床研究方案設計將無從著手。
1.2 臨床定位準確有利于臨床價值體現
臨床價值的評估維度較多，但新藥臨床價值的核心是臨床優勢。臨床優勢的充分體現基于準確的臨床定位，如果臨床定位不準確，不僅不能充分體現藥物的臨床優勢，甚至可能因為不能體現藥物應有的治療作用而研發失敗。以中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘為例，當定位于改善咳嗽癥狀時，療程可為7~14d，主要觀測指標為咳嗽癥狀，評價指標以咳嗽減輕所需要的時間為起效時間等；當定位于控制疾病時，療程可在8~12周，評價指標為減少復發的頻率等[7] 。如果臨床定位不準確，則可能由于療程選擇不當、主要評價指標不合理等因素導致研究結果不能真實反映藥物應有的療效價值。
1.3 臨床定位精確有利于市場差異競爭
“藥有個性之特長，方有合群之妙用 ”，不同組方的中成藥應該在臨床定位、臨床特點和優勢方面有其個性。張莉等[8]和肖揚等[9]對藥物臨床試驗登記與信息公示平臺 (CDE)登記的中藥治療冠心病心絞痛的臨床試驗進行分析發現，雖然在研發階段的品種較多，但從研究設計分析，納入人群、評價指標等方面重復性較高，治療冠心病的臨床定位相對集中，很難突出藥物作用特點，已上市心血管中成藥也存在適應證寬泛、臨床定位不清的情況。臨床定位不精準，一方面導致臨床醫生或患者選擇藥物時無所適從，另一方面可能導致醫生或患者用藥后效果不佳，對產品的銷售產生影響，同時也造成了資源的浪費。
二、臨床定位的考慮維度
2.1 試驗藥物維度
藥物本身是臨床定位的載體，臨床定位的選擇首先要基于對藥物的分析，包括對藥物有效性和安全性的判斷、對用藥順應性和藥物經濟學的評估等。有效性方面要評估選擇的定位是否能夠滿足臨床治療需求，與已有治療措施相比有何種優勢。安全性方面要評估短期用藥和長期用藥是否風險不同、毒理學研究是否支持長期用藥。順應性方面要考慮劑型、用法用量是否影響用藥依從性。藥物經濟學方面要評估患者負擔、醫保負擔等[10-11] ?？偠灾?，基于藥物維度評估時要對擬定的臨床定位進行價值綜合性評價。
2.2 目標疾病維度
疾病的發生發展和臨床表現大多是復雜的，很少有一個藥物可以解決一個疾病的所有問題或在治療疾病的各個方面都有優勢。因此，藥物研發前或研發過程中需要逐步明確定位在治療何種疾病的哪個方面，例如：疾病的分類，如慢性阻塞性疾病的穩定期或急性發作期；疾病的嚴重程度，如抑郁癥的輕度、中度或重度；疾病的干預環節，如預防性用藥還是治療性用藥；疾病的發展階段和癥狀特點，如普通感冒的發熱等癥狀或感冒后咳嗽；治療階段，是初治的患者還是其他治療后效果不佳仍需治療的患者等[12] 。
2.3 已有治療維度
中藥新藥的研發以臨床價值為導向，新藥研發是為了更好地滿足臨床需求，因此不僅要評價與安慰劑比較的安全性與有效性，還要評估與已有治療措施的優劣，評估維度包括有效性、安全性、順應性和藥物經濟學等。有效性方面首先要評估是在其他治療措施的基礎上增效，還是單用試驗藥物，因為有些疾病的難治性或患者合并疾病的復雜性，聯合用藥增強療效或安全性是常見的治療方案，如抗腫瘤治療、抗幽門螺桿菌的三聯或四聯療法等，因此在中藥臨床定位時，根據疾病和藥物特點，也可以考慮在西藥治療的基礎上給予中藥治療。安全性方面要考慮與現有治療措施相比不良反應發生率是否更低、患者耐受性是否更好、聯合用藥是否會增加不良反應等。研發者可能會擔心聯合用藥是否會成為輔助用藥，這是源于對輔助用藥的誤解，中西藥聯用是臨床中成藥使用的常見方案，也是中西醫結合的重要體現，如果在研發階段證明聯合用藥的臨床優勢會更有助于品種上市后銷售[13-14] 。
2.4 審評要求維度
因為中藥辨證論治的特點，臨床實踐中有時并不需要嚴格按照的西醫疾病診斷標準，根據辨證論治原則即可處方用藥，患者獲益也常為主訴或主觀感受和癥狀體征的變化。因此，中藥常用于沒有規范疾病名稱或公認診斷標準以及缺乏公認療效評價標準的病證治療。但在新藥研發時，需要有明確、公認的病證診斷標準和療效評價標準，所以在臨床定位時，要考慮擬選擇的臨床定位是否有相關公認的診療指南和診斷標準，國內外是否有相關新藥研發的指導原則，是否有相同臨床定位的藥物成功上市等。如擬定的臨床定位或選擇的評價指標在新藥研發中較新穎，缺乏公認標準，則要通過專家論證、監管部門溝通交流等形式達成共識，降低研發風險[15-16] 。
三、臨床定位的方法與依據
3.1 人用經驗挖掘
中藥新藥處方多來源于名老中醫經驗方及醫療機構制劑等，具有廣泛的臨床應用，因此規范收集人用經驗數據、分析其作用特點和臨床優勢是中藥臨床定位的重要方法。人用經驗來源包括病歷記錄數據和既往臨床研究數據，提高人用經驗收集質量有利于促進中藥新藥研發?！吨兴幾怨芾韺ｉT規定》(征求意見稿) 規定醫療機構應當支持規范收集整理中藥醫療機構制劑人用經驗資料的持續開展，并向所在地省級藥品監督管理部門提交中藥醫療機構制劑人用經驗收集整理與評估的年度報告，專門規定的實施可以促進人用經驗在臨床定位和中藥新藥研發中發揮更大作用。對于非醫療機構制劑，也可以在臨床診療過程中規范病歷書寫和豐富信息收集，形成醫案與病例系列的療效評價體系，用于臨床定位和療效評價 [17] 。
在既往的醫療機構制劑新藥轉化過程中發現，雖然有些制劑曾經開展過一項或多項臨床研究，且研究相對規范，如采用隨機、雙盲、安慰劑對照等，但研究結果并不能為Ⅲ期確證性臨床研究提供充分的支持，究其原因主要是：診斷標準不規范 , 多為臨床診斷而無相關客觀診斷證據；既往研究人群與新藥研究定位人群差異較大，如疾病嚴重程度、分型等不一致；療效評價指標不充分或評價標準不嚴格，如既往研究未對確證性研究擬定的主要療效評價指標進行評價、采用的有效率標準為自擬標準、源數據不支持深入分析等。楊忠奇等[18]發布的《中藥人用經驗研究專家共識》系統論述了人用經驗的研究方法和報告要求，有助于提高人用經驗的質量。
3.2 中醫藥理論推演
中醫藥理論是評價中藥新藥的重要依據之一，通過中醫藥理論可以初步判斷臨床定位是否合理。新藥研發的前提是明確理論基礎，陳光等[19] 提出三維N階理論厘清證候類中藥新藥的臨床定位及較病證結合新藥的理論優勢，三維指從方藥干預模式(體質、疾病、病機、癥狀緩解)、干預層次(陰陽，氣血津液、三焦、衛氣營血、六經，臟肪、經絡，局部) 、方劑適應證范圍(正治反治原則，寒熱溫涼性質，作用位置、作用趨勢，潤燥軟堅動靜、作用力量緩急)3個方面評價可行性[19] 。中醫藥理論需要傳承，更需要創新，基于理論創新的中藥新藥研發也有諸多成功案例，如以絡病理論為指導研制的通心絡膠囊、參松養心膠囊、芪藶強心膠囊均體現了調和營衛氣血的用藥規律，并根據心血管病不同階段進行分證用藥，以風咳理論為指導研制的蘇黃止咳膠囊等藥品，都是基于中醫藥理論傳承創新產生的名優中成藥[20-22] 。
3.3 基礎研究篩選
雖然人用經驗和中醫藥理論是擬定臨床定位的重要方法，但在中西醫學理論的指導下，借鑒現代科學技術和方法建立能夠揭示、反映中藥作用特點的藥理學研究思路與方法，通過基礎研究評價中藥的有效性也是我國中藥藥理學科研人員努力的方向。中藥藥理學研究目前主要有2種基本思路 ，即“天然藥物”研究思路和中醫藥理論指導研究思路。前者將中藥作為普通天然藥物進行成分分析并分離提取活性部位，鑒定結構乃至人工合成，然后進行藥效學、藥動學和毒理學研究，再過渡到臨床研究?；A研究可以從以下3個方面進行臨床定位篩選：①通過疾病模型藥效研究，選擇適應證。 ②通過藥效比較研究，了解擬研發藥物的藥效強度，初步判斷成藥性 。③闡述擬研發藥物的優勢特色[23]。臨床前藥效學研究為臨床有效性提供支持依據，應探索和應用符合中醫藥臨床特點的動物模型和與臨床定位相關的觀察指標，在基礎研究時要考慮處方特點及臨床定位、核心模型與金指標的選擇、陽性藥的選擇以及對優勢、特點與臨床價值的評價，新藥必須在現有臨床環境及疾病干預路徑和手段中凸顯貢獻與核心價值[24- 25] 。
3.4 臨床研究確證
如果基于人用經驗、中醫藥理論和基礎研究仍不能達到精準臨床定位， 為開展確證性臨床研究提供依據，則需要充分進行探索性臨床研究。中藥新藥探索性臨床試驗的目的廣泛，包括劑量探索、療程探索、證候探索、臨床作用特點和臨床優勢探索等。在設計規范、質控嚴格的探索性臨床試驗中，可以對初步效應進行評估，對臨床用藥直觀感受或人用經驗數據的療效評價去偽存真 。根據需要探索的目的，可以開展一個或多個臨床研究，研究設計類型可以根據具體的適應證和具體的臨床定位而定，采用觀察性研究或隨機對照試驗等[26-27] 。通過探索性臨床試驗和(或) 確證性臨床試驗選擇和驗證臨床定位，為審評審批提供依據是大多數中藥新藥研發的必由之路。
四、結語
臨床定位對于新藥研發和上市后合理用藥的重要性不言而喻，與化學藥物和生物制劑相比，中藥的臨床定位因其成分、靶點和作用機制的復雜性而不易從機制研究中獲得，但也因其具有中醫藥理論的指導和人用經驗的積累而在臨床定位時有更多的方法和途徑。中藥臨床定位需要考慮的因素和采取的方法不限于本文所述，但無論采取何種方法，只有以臨床價值為導向，選擇臨床診療合理、研究藥物適宜的臨床定位，才能真正體現中藥的療效，提高中藥新藥的研發質量和成功率 。
參考文獻
[1]宋彩梅,劉炳林,薛委然,等.關于中藥臨床定位及療效評價體系和標準的調研及思考[J] . 中國新藥雜志，2021,30 (10)：898—901.
[2]佟笑,陳玉文. 中藥新藥注冊申請未獲批準原因分析[J]. 時珍國醫國藥,2017,28(9)：2268—2269.
[3]商洪才,張伯禮,李幼平.上市后中成藥再評價臨床定位的原則和方法—基于循證醫學的理念[J].中西醫結合學報,2008(9)：887—890.
[4]王昕,蘇霞,于杰,等.中藥上市后再評價的臨床定位與若干思考[J].中國中藥雜志,2011,36(20)：2893—2897.
[5]王志飛,謝雁鳴.中藥上市后“三維四階”臨床定位技術的構想與實踐[J].中國中藥雜志,2021,46(8)：1967 —1972.
[6]劉炳林.中藥新藥治療卒中臨床試驗中關鍵技術要點考慮[J].中國新藥雜志,2015,24(10)：1105— 1107,1127.
[7]國家食品藥品監督管理局藥品審評中心.中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘的臨床研究技術指導原則[EB/OL].(2017—12—27) [2022—07—02].https://www.cde.org.cn/zdyz/domes- ticinfopage？zdyzIdCODE= d5fa24388f2fbece29dfb3dcafd92a97.
[8]張莉,張俊華,鄭文科,等.上市后中成藥個性識別方法的探索[J] . 中華中醫藥雜志,2013,28(5)：1316— 1320.
[9]肖揚,李國政,劉瑩.基于臨床試驗信息分析冠心病心絞痛中藥新藥研發特點和趨勢[J].醫學信息 ,2021,34(9)23—27.
[10]卓靜嫻,丘振文,周杰,等.基于人用經驗的醫療機構中藥制劑成藥性評估[J] . 中國中藥雜志, 2022,47( 15)：4256—4260.
[11]佟笑. 中藥新藥成藥性風險管理研究[D].沈陽藥科大學,2018.
[12]王雅楠,宋殿榮.異常子宮出血的中藥新藥臨床研究定位及設計要點思考[J].中藥新藥與臨床藥理,2018 ,29(2)：232—235.
[13]宋彩梅,薛斐然,呂佳康,等. 淺談中藥新藥用于晚期肝細胞癌臨床試驗設計的考慮[J].中國臨床藥理學雜志,2020,36(21)：3555—3558.
[14]王天園,李博,趙國楨,等.中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗方案設計關鍵因素思考[J].中國全科醫學 ,2022,25(20) ：2519—2524 .
[15]彭艷,任浩棟,左冬冬,等.基于治未病思想探討卵巢儲備功能下降的防治[J]. 中醫藥學報,2021,49(1)：4—7.
[16]王洋,張斐,徐云浩,等.中醫藥多靶點治療卵巢儲備功能下降的研究概況[J].中醫藥學報,2022,50(6)：108—111.
[17]雷翔,高春升,田逸群,等.基于實踐經驗對中藥新藥臨床研究的思考[J]. 中國新藥雜志,2020,29(16)：1825—1828.
[18]楊忠奇,高蕊,胡思源,等.中藥人用經驗研究專家共識[J] .中國中藥雜志,2022,47(18)：4829—4834.
[19]陳光,王階.證候類中藥新藥研發的中醫理論基礎探討—基于古代文獻的中醫方藥干預模式研究[J] . 中國中藥雜志,2020,45(3)：704—708.
[20]馬蓮,王可彬,吳圣賢.基于“理論創新”視角探討證候類中藥新藥的研發[J].中國中藥雜志,2020 ,45(20)：5048—5056.
[21]吳以嶺.基于絡病理論的中藥新藥研發[J].中國藥理學與毒理學雜志,2019,33(9)：642.
[22]張洪春,趙丹,晃燕,等.從蘇黃止咳膠囊的研發探討中藥新藥選題思路[J] . 中藥新藥與臨床藥理 ,2009 ,20(5)：485—487 .
[23]蔣寧,張永祥, 杜冠華.新思路.新方法—中藥藥理學研究與中藥新藥研發[J]. 中國藥理學與毒理學雜志,2016,30(9)：893—909.
[24]孫建寧,孫文燕,董世芬.基于臨床用藥特點的中藥復方新藥藥效評價思路與方法探討[J].中國中藥雜志,2017,42(5)：852—855.
[25]劉昌孝,張鐵軍.基于“物質-藥代-功效”關聯的中藥創新研發思路[J].中草藥 ,2022,53(1)：1—7.
[26]魏敏吉,王水強.創新藥物Ⅱ期臨床研究設計的一般考慮.[J].中國新藥雜志,2021,30(8)：673—679.
[27]路遙,王海南.從中藥全生命周期審視真實世界研究的作用.[J].中國新藥雜志,2021,30(24)：2225—2227.
