在藥品研發與生產過程中，工藝驗證是一個極為重要的工作，也是一個極為重要的里程碑。然而即便如此重要，恐怕有些制藥行業的同仁對它的了解還停留在“連續生產三批合格產品”、“工藝驗證批量至少100萬”、“工藝驗證是個系統工程，需要寫方案和報告”、“工藝驗證產品需要進行穩定性”、“如果著急申報，可以先不進行工藝驗證”等層面上吧。
實不相瞞，若不是經過這段時間的GMP學習，我對工藝驗證的了解，也不比上面知道的多出多少。我之前也不知道工藝驗證竟然是四種驗證的統稱，工藝驗證需要貫穿產品整個生命周期，工藝驗證的方案和報告竟有如此講究，工藝驗證還有這么多種方式進行，……
于是乎，本著“獨樂樂不如眾樂樂，獨知知不如眾知知”的意愿，將這段時間關于工藝驗證的更多認知梳理成文，供各位同仁一起來深入了解“工藝驗證”。
工藝驗證屬于“確認與驗證”中“驗證”的范疇，國內外相關指南對其的基本要求一致。具體指南如下：
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機構或組織
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文件名稱
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NMPA
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GMP（2010版）、GMP附錄：確認與驗證
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FDA
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Guideline on general principles of process validation
工藝驗證通用指南
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EMA
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Annex15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation
歐盟GMP附錄15 確認與驗證
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PIC/S
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PI006-3 Validation master plan installation and operational qualification non-sterile process validation cleaning validation
驗證總計劃、安裝確認和運行確認、無菌工藝驗證、清潔驗證
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國際制藥工程協會ISPE
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Good practice guide: Practice implementation of the lifecycle approach to process validation
良好實踐指南：工藝驗證生命周期方法的實踐
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關于工藝驗證的整體信息梳理如下：
1、定義
基于《GMP附錄：確認與驗證》中工藝驗證的定義：為證明工藝在設定參數范圍內能有效穩定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動。
2、驗證次數
聽到驗證次數，可能大家會默認為是連續三批工藝驗證批次，其實這里所說的次數是工藝驗證的次數，并非工藝驗證所需的批次數。說到這里，可能有些小伙伴有點蒙圈，其實我想表達的意思是：在產品研發和生產的整個生命周期內，工藝驗證要做多少次？
答案是，并非一次，而是很多次，貫穿整個產品生命周期的N多次。
對于只涉及藥品研發的小伙伴們，可能難以理解，我研發申報階段只需做一次就能申報了呀？
對于做生產質量的小伙伴們，如果對于工藝驗證的四種類型不了夠解，也容易對此心存疑慮，難道關于工藝驗證還有我不知道的東西？
但當大家了解“工藝驗證和驗證狀態”、“工藝驗證包括首次驗證、變更后驗證、再驗證和持續工藝確認四種類型”時，或許就能比較容易理解。雖然工藝驗證是一個階段性的活動，然而驗證狀態卻是一個持續的狀態。為了保證這種持續狀態，需要進行持續工藝確認，以及定期或周期性的再驗證。其中持續工藝確認、再驗證是工藝驗證的兩種類型，同屬工藝驗證的范疇，因此可以說在產品生命周期整個過程，一次成功的工藝驗證證實了工藝設計和控制策略的合理性，并證明了商業化生產工藝的性能符合預期，而無數次的持續工藝確認、再驗證則保證了驗證狀態持續受控和有效。
3、驗證批次
“企業通常應當至少進行連續三批成功的工藝驗證。”這句話沒有錯，也是日常工作中默認連續三批作為工藝驗證批的依據，但要注意這句話的一些關鍵限定詞：
1）“通常”：一般情況，特殊情況不適用，比如一些孤兒藥，一年還不一定能生產3批呢，如何找連續生產三批呢。
2）“至少”：三批是最低限，也有可能會多于三批，具體批次應由風險評估而定。
3）“連續三批成功的”：不是湊夠三批就行了，而是要湊夠連續三批。例如：如果第1批成功，第2批失敗，第3、4批成功，那1、3、4合在一起是湊夠三個批次了，但這三個批次不能作為工藝驗證批的批次，還需進行第5批。如果第5批成功了，則3、4、5三批為連續成功的三批，可作為工藝驗證的批次，證明工藝驗證通過，但第5批失敗了，則前面所有的批次都不可用。
除了驗證次數和批次這兩個容易混淆的概念之外，工藝驗證的類型和方式這兩個概念也容易讓人產生混淆：
工藝驗證類型指工藝驗證性質類型，立足于工藝驗證自身屬性；
工藝驗證方式指工藝驗證實施方式，立足于工藝驗證實施方法。
4、驗證類型
基于GMP附錄《確認與驗證》第十九條可知，工藝驗證包括四種類型，分別是首次驗證、變更后驗證、必要的再驗證和持續工藝確認。
現在針對這四種類型工藝驗證進行逐條說明：
首次驗證：指新的生產處方或生產工藝開發、設計完成后進行的第一次驗證。首次驗證應涵蓋該產品的所有規格。
變更后驗證：是指影響產品質量的重大變更后的驗證，用于驗證變更對生產工藝以及產品質量的影響。
必要的再驗證：是指在工藝驗證后，維護驗證狀態過程中，通過定期的回顧和評估，認為有必要的時候，進行的再次驗證工作，以證明驗證狀態持續有效。對于關鍵生產工藝，需進行周期性的再驗證。
持續工藝確認：隨著產品生命周期概念的引入，而產生的概念。指的是對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保在產品生命周期整個商業階段，工藝和產品質量始終處于受控狀態。為此，可建立系統識別非預期工藝波動，收集和評估工藝性能的數據和信息，識別問題，分析原因，制定應對措施。持續工藝確認的結果可用于支持產品質量回顧，確定工藝驗證處于受控狀態，由此可知，持續工藝確認可為再驗證提供數據支持和評估結果。
用一張圖表示這四種工藝驗證的關系，是這樣的：
針對首次驗證之外的驗證類型，企業也基于風險評估的結果采取簡略的方式進行，比如選取代表性的產品規格、最差工藝條件、或適當減少驗證批次。
實例說明
產品名稱：阿莫西林膠囊
規格：0.125g、0.25g、0.5g
驗證類型：
當開發了新的阿莫西林膠囊處方后，進行首次工藝驗證時，需針對0.125g、0.25g、0.5g三種規格的產品，分別進行連續三批的工藝驗證。待申報獲批后，進行常規商業化生產階段，在進行周期性再驗證時，經過風險評估，可以采用最小規格0.125g進行連續三批進行驗證，而無需再進行0.25g和0.5g兩個大規格的再驗證。
5、驗證方式
工藝驗證可采三種方式進行，分別為前驗證、同步驗證和回顧性驗證。
前驗證：又稱前瞻性驗證，也是日常工作中最常用到的驗證方式，通常所說的工藝驗證默認采用前驗證方式進行。該驗證方式適用于新的生產工藝或當工藝發生重大變化時所進行的工藝驗證。驗證成功后方可進行產品放行。
同步驗證：指在常規生產過程中進行驗證，僅適用于非常特殊的情況，比如藥品短缺而臨床急需的情況；市場需求量極小而無法進行連續批驗證的情況，如孤兒藥；以及產量極小的情況，如放射性藥品?？紤]到同步驗證時，工藝和質量評價尚未全部完成，因此其決定必須合理、有文件記錄并經過質量管理負責人批準，其產品應受到更加嚴格的監控。
回顧性驗證：指針對某些歷史遺留的產品，它們獲批后一直在生產銷售，但受限于當時的法規缺失驗證的概念或要求，始終沒有進行過嚴格意義上的工藝驗證。這類產品，當期滿足一系列條件時，才可以通過對歷史數據回顧的方式進行回顧性驗證，所涉及的過程包括準備驗證方案、報告數據回顧的結果、做出相應的結論和建議。回顧性驗證中所選的批次應能代表回顧周期內生產的所有批次，并且批次數量應足夠多，通常需要10~30個連續批次。
考慮到這類產品歷史悠久，且在長期生產過程中不免會出現調整或變更，因此能滿足回顧性驗證條件的并不多。另外，在2010版GMP的附錄《確認與驗證》中并未提及這種驗證方式，美國FDA最新的工藝驗證指南中同樣沒有出現，但歐盟GMP附錄15《確認與驗證》中已明確指出不在接受這種驗證方式。因此，不再建議使用回顧性驗證對歷史遺留產品進行驗證，建議基于最新要求進行必要的工藝優化和產品升級。
6、驗證前提
工藝驗證是個系統工程，為保證其有效性，在進行之前需完成必要的準備工作，也就是工藝驗證的前提條件，主要前提條件包括：
1）所有參與驗證的設備、設施、系統、檢測儀器都必須完成確認，并在驗證方案中體現確認完成情況；
2）所有支持性程序，如設備清潔、過濾、滅菌，都經過確認或驗證；
3）關鍵儀表需在校驗有效期內；
4）檢測方法完成制定，并經過確認或驗證；
5）原輔包、中間產品及成品的質量標準完成簽批；
6）工藝驗證涉及的原輔包完成采購，以及入廠檢驗；
7）工藝驗證方案、批記錄以及相關的操作規定完成簽批；
8）參與工藝驗證的人員完成培訓，并填寫培訓記錄。
這些大家看起來很熟悉的文件，更多是工藝驗證顯性的前提條件，而每一個條件里又蘊藏著很多隱性的前提條件，比如分析方法確認和驗證本身就是一個系統工程，而且不同的方法需要考察不同的驗證指標和限度要求，這些內容的確定和實施就是這一顯性條件的前提；再比如工藝驗證方案的簽批，雖然輸出的成果是一個看得見的文件，但是這個文件里卻蘊含著豐富的內涵和前提，包括驗證前的風險評估、驗證所需設備的確認及校驗情況、取樣計劃如何制定、考察參數有哪些以及確定依據，等等。
關于這些隱性前提條件，由于內容過于豐富就不再全面介紹，只針對其中非常關鍵的一個進行說明——風險評估。說到風險評估，可能較為普遍的看法是：一個玄乎其玄的東西，憑空想想，列出幾條風險和對應措施就可以了。一些比較嚴謹或資深的同行，或許會認真的按照ICH Q9《質量風險管理》相關流程進行。對于工藝驗證的風險評估，我不想說些常規的，而是傾向于從QbD理念出發，簡單分享一下通過風險評估確定工藝驗證考察因素的思路。思路流程圖如下：
可以說工藝驗證考察的內容，大都需要通過風險評估來確定，而所有的風險評估都要基于其在生產工藝中發揮的作用和對產品質量的影響程度進行，基于不同的影響程度，制定不同的控制程度。
7、驗證批量
基于《GMP附錄：確認與驗證》第二十二條：工藝驗證批的批量應當與預定的商業批的批量一致。
這句話看似明確了工藝驗證批批量的要求，其實內部暗含著很多概念，而這些概念可通過對注冊批批量、工藝驗證批批量、預定商業批批量、商業批批量這四個概念的界定及關系來明確。
注冊批可以是中試批，也可也是工藝驗證批，所以注冊批批量未必等于工藝驗證批批量，考慮到中試批批量一般不會大于工藝驗證批批量，因此注冊批批量與工藝驗證批批量的關系為：注冊批批量≤工藝驗證批批量。
注冊審評時，以注冊批批量來確定批準的批量，即首次批準可用于商業生產的批量等于注冊批批量。申請人（一般為藥企）若認為注冊批批量可滿足商業需求，則可以沿用，此時注冊批批量等于商業批批量；若認為注冊批批量太小，不足以滿足商業需求（這種情況多發生在以中試批或臨床批作為注冊批的情況；以工藝驗證批作為注冊批的時候，也偶有發生），則可以在獲批后進行批量變更，擴大商業批批量，此時注冊批批量＜商業批批量。
工藝驗證批批量等于預定商業批批量，這一點很明確。
至于預定商業批和商業批，顧名思義，前者是預定的，在申報之前確定，后者是實際的，在申報之前預定，但申報之后有可能保持，也有可能改變，因此兩者有可能一樣，也有可能不一樣。若不一樣，一般要備案或補充申請。
由此可知，上述四種批量一般的大小關系為：
8、驗證內容
如前文所述，工藝驗證不是一次性工作，而是貫穿產品生命周期整個過程，但整個產品生命周期中的工藝驗證，并非一成不變，而是隨著工藝認知的深入、生產經驗的豐富、風險評估的針對性增強進行相應的設計和調整的。比如，一些因素，如濕法制粒中顆粒的粒徑分布，在初始評估期間，認為對生產工藝影響不大，但隨著長期生產暴露出的問題，發現其有可能影響工藝穩定性，則需要進行評估確認，以及必要的驗證。
工藝驗證常規的考察因素，包括但不限于以下內容：
1）關鍵物料及關鍵物料屬性CMA
關鍵物料的判定特征包括：其波動可能對產品質量產生不良影響；其決定產品的某些關鍵屬性，比如緩釋材料之于緩釋制劑。
為了考察關鍵物料，在工藝驗證中盡可能使用多個批次。
2）設備及設備參數
設備確認是工藝驗證的前提條件，同時設備參數也是工藝驗證的考察因素。在驗證之前應確認所涉及的所有設備以及關鍵設備的參數設置。設備的參數需要滿足工藝驗證的要求，在某些情況，驗證會涉及設備參數的“最差條件”，即最有可能產生質量問題的參數設定條件。
3）關鍵工藝參數CPP
如上所述，CPP由風險評估擬定并經試驗確定。在進行工藝驗證時，需對每個CPP設定特定的接受標準。
4）中控指標
如上所述，中控指標由風險評估擬定并經試驗確定。在進行工藝驗證時，需對中控指標進行檢驗評估。
5）中間體及產品質量檢驗
在工藝驗證過程中，需基于相應的質量標準，對中間產品和產品進行檢驗，以評估其是否滿足標準要求。
6）取樣計劃及取樣
工藝驗證的取樣要比常規生產更加嚴格和頻繁，因此，在工藝驗證時，應制定書面的取樣計劃，并按計劃和要求進行取樣檢驗。取樣計劃應包括取樣時間、方法、人員、工具、位置、取樣量、取樣方式等。
7）穩定性考察
所有驗證批次都需經過風險評估確定是否進行穩定性考察，以及考察的類型、條件及范圍。一般而言，首次驗證需進行全面的穩定性考察，再驗證可酌情進行。
針對不同的劑型和生產工藝，驗證需要考察的具體因素和指標往往存在差異，因此需要具體項目具體分析。
9、驗證文件
作為藥品研發生產過程中極為重要的一項工作，工藝驗證需要配備完善的文件記錄體系。基于以下原則：
所有的驗證活動都應有組織地按照計劃進行準備和執行，并且活動應按照正式批準的程序和方法實施。
工藝驗證前需要正式批準驗證方案，作為驗證實施的具體依據；驗證過程中需要按要求及時、準確、完整的填寫批記錄；驗證完成后需及時匯總和分析數據，得出結論，形成報告并完成簽批。由此可以得出工藝驗證的三類文件：驗證方案、批記錄、驗證報告。
工藝驗證方案和報告內容詳細對比：
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工藝驗證方案
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工藝驗證報告
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1. 工藝的簡短描述（包括批量等）；
2. 關鍵質量屬性的概述及可接受限度；
3. 關鍵工藝參數的概述及其范圍；
4. 應當進行驗證的其他質量屬性和工藝參數的概述；
5. 所要使用的主要的設備、設施清單以及它們的校準狀態；
6. 成品放行的質量標準；
7. 相應的檢驗方法清單；
8. 中間控制參數及其范圍；
9. 擬進行的額外試驗、測試項的可接受標準和已驗證的用于測試的分析方法；
10. 取樣方法及計劃；
11. 記錄和評估結果的方法（包括偏差處理）
12. 職能部門和職責；
13. 建議的時間進度表。
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1. 題目、批準日期和文件編號；
2. 驗證目標和范圍；
3. 實驗實施的描述；
4. 結果總結及分析；
5. 結論；
6. 偏差和解決方法；
7. 附件（包括原始數據）；
8. 參考資料（包括驗證方案號和版本號）；
9. 對需要糾正缺陷的建議。
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這三類文件的內容概況如下：
10、結語：
寫到此處，工藝驗證九個方面的內容已梳理完成，相信其中有不少大家熟悉的內容，也會有一些平時關注不多的新知識，希望能讓大家對于工藝驗證有個全方位的了解，從而能更好的指導日常工作。
