摘要
本文由廣東省醫(yī)療器械管理學會醫(yī)療器械臨床試驗專業(yè)委員會、中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會、中國殘疾人康復協(xié)會醫(yī)療器械臨床試驗質量專業(yè)委員會專家、生產企業(yè)相關人員，從多維角度討論并達成《醫(yī)療器械臨床試驗過程中器械缺陷處理專家共識》。本文從器械缺陷的判定、原因分析、處理措施、信息收集、記錄及報告等方面闡述了醫(yī)療器械臨床試驗過程中發(fā)生器械缺陷的處理思路，供器械臨床試驗行業(yè)相關人員參照實施，以促進醫(yī)療器械臨床試驗產業(yè)的發(fā)展。
隨著《關于深化審評制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》等一系列法律法規(guī)的出臺，極大促進了醫(yī)療器械臨床評價等注冊上市工作有序規(guī)范開展，特別是臨床試驗的規(guī)范化開展。醫(yī)療器械在設計和生產過程中，由于受技術條件、認知水平和工藝等限制，加之臨床試驗前的研究、驗證不足，將不可避免地存在缺陷。因此，在醫(yī)療器械研發(fā)生產，特別是臨床試驗環(huán)節(jié)加強醫(yī)療器械缺陷和醫(yī)療器械不良事件的辨別、上報工作，保護受試者的安全和權益是醫(yī)療機構中臨床試驗研究者的重要職責。已獲批上市的醫(yī)療器械，需按照《醫(yī)療器械召回管理辦法》進行管理，完成上市后監(jiān)督。對于未獲批上市的醫(yī)療器械分辨、判定、分析、處理、收集、記錄和上報等具體的管理流程與措施尚未做出明確規(guī)定。申辦者/合同研究組織（CRO）、研究者、試驗機構管理人員等各方在實際操作上存在認識差異，亦未引起足夠的關注。行業(yè)亟需臨床試驗中器械缺陷處理共識，以供相關人員參考。共識撰寫小組邀請廣東省醫(yī)療器械管理學會醫(yī)療器械臨床試驗專業(yè)委員會、中國藥理學會藥物臨床試驗專業(yè)委員會、中國殘疾人康復協(xié)會醫(yī)療器械臨床試驗質量專業(yè)委員會專家和醫(yī)療器械研發(fā)、生產企業(yè)相關人員共同商討，制定共識，以促進醫(yī)療器械臨床試驗產業(yè)的發(fā)展。
1、 器械缺陷
1.1 相關概念
試驗醫(yī)療器械 是指醫(yī)療器械臨床試驗中對其安全性、有效性進行確認的擬申請注冊的醫(yī)療器械。
對照醫(yī)療器械 是指醫(yī)療器械臨床試驗中作為對照的在中華人民共和國境內已上市醫(yī)療器械。
中國定義的器械缺陷 指臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險，如標簽錯誤、質量問題、故障等。本共識所提及的醫(yī)療器械缺陷僅針對試驗醫(yī)療器械發(fā)生的器械缺陷，不包括對照醫(yī)療器械發(fā)生的器械缺陷。對照醫(yī)療器械發(fā)生的器械缺陷建議參照上市后醫(yī)療器械的相關規(guī)定進行處理及報告。
歐盟定義的器械缺陷 指研究器械的標識、質量、耐久性、可靠性、安全性或性能的任何缺陷，包括制造商提供的信息中的故障、使用錯誤或缺陷。
1.2 器械缺陷的分類
第1種分類方法 根據《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》內容分類：①標簽問題：通常指生產過程中標簽貼錯、運輸中標簽脫落、破損或其他情況導致的標簽無法識別或錯誤，與醫(yī)療器械的性能無關。②質量問題：由于配件損壞、松動、斷電、連接不穩(wěn)、儲存丟失等導致醫(yī)療器械無法正常使用。③故障：部分元件功能失效而導致整個系統(tǒng)功能惡化的事件，主要指有源設備類。根據故障持續(xù)時間，分為永久故障、瞬時故障和間歇故障；根據不同部件，分為軟件故障或者硬件故障。
第2種分類方法 借鑒歐盟醫(yī)療器械法規(guī)（MDR）定義進行分類：①標識信息相關缺陷，是指醫(yī)療器械產品包裝標簽、運輸標簽、合格證明、產品使用說明書/使用手冊等標識信息錯誤，存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險；②設備屬性相關缺陷，是指醫(yī)療器械設計、質量、物理/生物相容性等方面缺陷，存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險；③性能相關缺陷，是指醫(yī)療器械多次使用后，器械相關功能下降，存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險。
1.3 器械缺陷與不良事件的區(qū)別
器械缺陷是指臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險，如標簽錯誤、質量問題、故障等。不良事件是指在醫(yī)療器械臨床試驗過程中出現的不良醫(yī)學事件，無論是否與試驗醫(yī)療器械相關。從定義上來看，器械缺陷與不良事件的共同點在于可能都會危及人體健康和生命安全，區(qū)別主要體現在以下4個方面：①與試驗醫(yī)療器械關系不同。器械缺陷是由器械本身缺陷造成的，一定與試驗醫(yī)療器械相關，而不良事件不一定由試驗醫(yī)療器械導致；②發(fā)生時間不同。器械缺陷的發(fā)生是在正常使用醫(yī)療器械情況下，非正常使用情況下或者未按規(guī)定使用器械的，都不屬于器械缺陷。而不良事件可能發(fā)生在整個臨床試驗過程中，包括試驗醫(yī)療器械非使用時、非正常使用和正常使用過程中；③記錄內容不同。不良事件的描述需要記錄以下要素，包括不良事件的名稱、不良事件的起止時間，不良事件的嚴重程度分級，不良事件與試驗醫(yī)療器械的關系，伴隨治療及隨訪跟蹤等。而醫(yī)療器械缺陷描述不需要記錄與器械的關系，另外還需要新增器械缺陷發(fā)生原因、缺陷獲知時間、缺陷器械型號/規(guī)格、產品批號及數量等內容；④性質不同。不良事件是對受試者造成的損害，本質是人受到損害，而器械缺陷是器械本身的缺陷。
2、 器械缺陷的判定
2.1 器械缺陷的判定原則
根據《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》器械缺陷的定義，對臨床試驗中的器械缺陷判定應符合以下原則：①缺陷的發(fā)生是在臨床試驗過程中。在臨床試驗前或者試驗結束后發(fā)生的，不在本共識范圍里討論；②器械缺陷的發(fā)生應該是在正常使用情況下，如未按試驗方案規(guī)定使用，或未按規(guī)定流程操作、或非使用時，比如違反方案操作或在運輸過程中發(fā)生的，都不屬于器械缺陷；③具有可能危及人體健康和生命安全的不合理風險，與此無關的風險不包含在內；④器械的使用人群包括研究者和受試者。
將醫(yī)療器械區(qū)分為有源醫(yī)療器械和無源醫(yī)療器械，器械缺陷的判定應各有側重。有源醫(yī)療器械應重點關注：產品設計缺陷，如圖像顯示問題、提示錯誤信息、軟件故障或軟件漏洞、遙控器安全漏洞等；生產過程控制問題，如原料異常、制造不規(guī)范等；供電故障，如液體滲入電路板、電池性能異常。無源醫(yī)療器械則應更多關注：機械性能，如刀口不鋒利、切割器鉗口卡住；部件受損及故障，如管路回流、穿刺針座因壓力開裂；無菌屏障受損、標簽標示錯誤等問題。
根據醫(yī)療器械注冊分類的不同，申辦者負責對所涉及的缺陷給出相應的判定標準。具體以風險最高的3類醫(yī)療器械臨床試驗方案來看，植入醫(yī)療器械明確列出的缺陷主要包括：標簽、標識、質量等方面的任何不足，包括故障、使用錯誤或制造商提供的信息不足；軟件類醫(yī)療器械列出其缺陷主要包括：軟件無響應、響應緩慢、軟件閃退、正常使用過程中的軟件錯誤。
2.2 器械缺陷判定的責任主體
《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》和《醫(yī)療器械召回管理辦法》均從法規(guī)監(jiān)管層面，確定了申辦者/生產企業(yè)是消除器械缺陷的責任主體。臨床試驗前，申辦者應根據試驗醫(yī)療器械的特性，在方案中列出不良事件和器械缺陷定義和報告的規(guī)定。臨床試驗機構的研究者及使用者則應承擔器械缺陷的判定以及其導致的不良事件的處理、記錄、報告等職責。
2.3 可判定為器械缺陷的情況
《醫(yī)療器械召回管理辦法》第四條規(guī)定，存在缺陷的醫(yī)療器械產品包括：①正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險。如標簽、異物、組件、顯示、包裝、材料、規(guī)格等方面的問題；有源設備電壓、電池的問題；磁共振、超聲設備磁體、磁盤等方面的問題；診斷試劑盒校準品、擴增、判讀、顯示等方面的問題。上述問題如果發(fā)生在器械正常使用時且可能危及人體健康和生命安全的，則被判定為器械缺陷。②不符合強制性標準、經注冊或者備案的產品技術要求。如某款電動洗胃機使用口腔插管的流量不符合產品技術要求；某款關節(jié)非滅菌手術工具的插頭孔直徑偏小。③不符合醫(yī)療器械生產、經營質量管理有關規(guī)定導致可能存在不合理風險。如某款灸療儀，生產商在內部質控過程發(fā)現一位操作人員在對灸療儀進行最終檢驗時，未能按規(guī)定執(zhí)行某些步驟，對已經放行的相關產品，生產商認為不能排除未符合產品標準的注射泵在臨床被使用的潛在風險。上述3種情況，如不涉及危及人體健康和生命安全，則不在本共識范圍里討論。更多器械缺陷案例，詳見表1。
3、 器械缺陷的處理
試驗醫(yī)療器械發(fā)生器械缺陷時，研究者應當首先及時處理，將傷害減少到最低；如實記錄器械缺陷并同申辦者共同評估器械缺陷，并按照相關要求報告器械缺陷。
3.1 對受試者的評估
醫(yī)療器械臨床試驗中，器械缺陷處理的基本原則應當圍繞受試者安全開展，確保受試者的獲益要大于風險。試驗醫(yī)療器械使用過程中，研究者應該嚴格按照臨床試驗方案或者相關標準操作規(guī)程、說明書等進行試驗醫(yī)療器械的組裝、調試、校準、使用、維護等操作，避免器械缺陷的發(fā)生，確保受試者的安全。
如使用過程中發(fā)生器械缺陷，研究者應當立即判斷器械缺陷對受試者可能的影響，及時按照正確的操作方法停止使用試驗醫(yī)療器械，并根據受試者的病情及時采取適當的補救措施。在可能條件下，將發(fā)生器械缺陷的試驗醫(yī)療器械妥善保管，以便在必要時交接給申辦者進行器械缺陷原因調查。如果研究者判斷該器械缺陷對受試者安全存在重大威脅，可在未向申辦者和倫理委員會報告前，緊急采取隔離與暫停使用該批次試驗醫(yī)療器械、暫停臨床試驗等措施。如果醫(yī)療器械臨床試驗繼續(xù)開展或者在停止發(fā)生器械缺陷批次的試驗醫(yī)療器械使用后繼續(xù)開展或者暫停后的臨床試驗重新開展，對于既往受到器械缺陷影響的受試者，由研究者判斷是否繼續(xù)參加該項臨床試驗并重新使用試驗醫(yī)療器械，應當避免器械缺陷再次發(fā)生；如果研究者判斷受試者需退出臨床試驗，則研究者應根據試驗醫(yī)療器械的情況進行出組后隨訪，避免器械缺陷對受試者造成長期影響。受試者相關處理措施需在病歷中如實記錄。
3.2 對項目實施的處理
根據器械缺陷發(fā)生原因與嚴重程度，由申辦者與主要研究者共同作出對該醫(yī)療器械臨床試驗的處理措施。當申辦者與主要研究者意見不一致時，建議按更為保守或有利于患者利益的決定執(zhí)行。
①繼續(xù)該項醫(yī)療器械臨床試驗：經調查非器械缺陷而是研究者操作不當造成的，則可以繼續(xù)該項醫(yī)療器械臨床試驗，同時對相應的研究者進行試驗醫(yī)療器械操作方面的培訓。如必要，可以更新臨床試驗方案、相關操作規(guī)程或者其他相關文件，以避免器械缺陷的再次發(fā)生，在獲得倫理委員會的批準后實施。
②繼續(xù)該項醫(yī)療器械臨床試驗但需要停止發(fā)生器械缺陷的試驗醫(yī)療器械或者相應批次的試驗醫(yī)療器械使用：經調查器械缺陷發(fā)生原因是相應批次的試驗醫(yī)療器械由于生產、檢驗、標簽等不當造成的器械缺陷，則需要停止該批次試驗醫(yī)療器械的使用，并在臨床試驗中使用新批次的檢驗、標簽合格的試驗醫(yī)療器械。研究者應當及時對相應批次的試驗醫(yī)療器械進行隔離處理，以免在申辦者回收該批試驗醫(yī)療器械前發(fā)生誤用。如果是同一批次試驗醫(yī)療器械有類似的缺陷，則應當停止、隔離相應批次的試驗醫(yī)療器械。
③暫停該項醫(yī)療器械臨床試驗。經調查器械缺陷是因為試驗醫(yī)療器械設計或者軟件缺陷造成，但可以在短時間內更新或者升級，則需要暫停該項醫(yī)療器械臨床試驗并由主要研究者向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會報告，及時通知受試者，并保證受試者得到適當治療和隨訪；重新啟動該項臨床試驗需要再次向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會報告并獲得批準。受到器械缺陷影響的受試者，研究者應及時對受試者進行充分知情，受試者有權決定是否退出臨床試驗，受試者相關處理措施需在病歷中如實記錄。
④終止該項醫(yī)療器械臨床試驗。經調查器械缺陷對受試者安全影響嚴重且無法通過更新的方式彌補，則需要終止該項醫(yī)療器械臨床試驗并由研究者向申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會報告。對于參加該項醫(yī)療器械臨床試驗的受試者，研究者應當采取適當的治療措施，確保參與試驗的相關人員繼續(xù)獲得治療。
3.3 對器械缺陷的評價
主要研究者應當首先向申辦者報告器械缺陷事件，由申辦者與主要研究者一起對器械缺陷發(fā)生的原因、嚴重程度等進行評價。①發(fā)生原因評價。由申辦者與主要研究者根據試驗醫(yī)療器械的設計原理、檢驗報告各項指標、器械缺陷發(fā)生的時間、發(fā)生的過程、狀況，國內外同類醫(yī)療器械有無相關報告、必要時可對發(fā)生缺陷的試驗醫(yī)療器械進行檢查，或者結合相關的照片、視頻，判斷器械缺陷發(fā)生的原因分類（即設計缺陷、制造缺陷、標識缺陷，軟件缺陷）及具體原因。②嚴重程度評價。參照《醫(yī)療器械召回管理辦法》，可將器械缺陷的嚴重程度可分為3級。Ⅰ級：在正常使用醫(yī)療器械過程中有合理的可能性會導致嚴重的不良后果或死亡風險的情況；Ⅱ級：在正常使用醫(yī)療器械過程中可能導致暫時或醫(yī)學上可逆的不良后果或嚴重不良后果的可能性很小的情況；Ⅲ級：在正常使用醫(yī)療器械過程中不太可能導致不良后果的情況。
4、 器械缺陷的收集、記錄及報告
申辦者應在臨床試驗方案中詳細描述器械缺陷定義和報告的規(guī)定。醫(yī)療器械臨床試驗機構應該建立器械缺陷的處理制度。研究者應當記錄醫(yī)療器械臨床試驗過程中發(fā)生的器械缺陷。
4.1 器械缺陷名稱的確定
器械缺陷的名稱應包括試驗器械的名稱、缺陷產生的原因、故障名稱以及傷害表現。器械缺陷的名稱應該簡單明了，通過該器械缺陷名稱即可初步判斷缺陷信息。如無法立即查明器械缺陷原因，可以先不在器械缺陷名稱中體現缺陷原因，待查明原因后，再對缺陷名稱進行更新。
如果試驗器械未造成不良事件，則器械缺陷名稱只需要體現故障名稱而不需要體現不良事件名稱。如果試驗器械造成了不良事件，應在器械缺陷名稱中體現具體不良事件名稱。
如某試驗骨科植入物在植入體內正常使用過程中斷裂造成患者摔倒骨折，則器械缺陷名稱記錄為試驗骨科植入物斷裂導致骨折。如果在受試者常規(guī)隨訪中發(fā)現試驗骨科植入物斷裂，受試者目前并未受到損害，未因植入物斷裂而造成不良事件，則器械缺陷名稱記錄為：試驗骨科植入物斷裂。
4.2 器械缺陷的發(fā)生時間與獲知時間
器械缺陷的發(fā)生時間 指臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下可能導致危及人體健康和生命安全的不合理風險的時間。
器械缺陷的獲知時間 指獲知臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險的時間。
如某試驗器械已植入受試者體內，受試者在正常使用過程中，試驗器械斷裂，則屬于器械缺陷。試驗器械斷裂的時間就是器械缺陷的發(fā)生時間。
4.3 器械缺陷的記錄與描述記錄和描述
器械缺陷的過程至少應包括以下信息：器械缺陷名稱、缺陷發(fā)生時間、缺陷發(fā)生原因、缺陷獲知時間、缺陷器械型號/規(guī)格、產品批號及數量、事件調查、評價結果、控制措施等。
記錄和描述器械缺陷應遵循的原則，包括①完整性：在器械缺陷事件描述中，應包括但不限于臨床試驗和受試者的基本信息、試驗醫(yī)療器械使用情況、器械缺陷情況、對器械缺陷采取的措施、是否提供新批次產品、是否需要召回試驗器械等。另外還應描述器械缺陷是否導致不良事件或者嚴重不良事件、對不良事件/嚴重不良事件采取的治療措施、不良事件的跟蹤隨訪、不良事件與試驗用器械因果關系判斷及依據等。②一致性：在器械缺陷事件報告表中，鑒于受試者隱私保護，不得出現受試者身份識別信息，其余內容應與原始病歷記錄一致；③易讀性：對于醫(yī)學術語等應盡量避免使用縮寫，減少歧義。
4.4 器械缺陷的報告
醫(yī)療器械缺陷事件記錄的內容和統(tǒng)計資料是加強醫(yī)療器械監(jiān)督管理，指導開展醫(yī)療器械再評價工作的依據，不作為醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理醫(yī)療器械質量事故的依據。
一旦獲知器械缺陷，研究者應為受試者提供足夠、及時的治療和處理，并做好記錄。建議各臨床試驗機構建立醫(yī)療器械缺陷記錄及報告相關管理制度及標準操作規(guī)程。建議研究者在獲知器械缺陷后及時（如果導致嚴重不良事件應在24 h內）填寫《器械缺陷報告表》（詳見表2），并將器械缺陷事件報告給申辦者、醫(yī)療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會。建議申辦者收到《器械缺陷報告表》后應立即分析評估并填寫《器械缺陷解決方案報告》（詳見表3），報告給所有參加該臨床試驗的研究者、醫(yī)療器械臨床試驗機構管理部門、倫理委員會。在未排除可能危及人體健康和生命安全的不合理風險前，應暫停使用該醫(yī)療器械。如果器械缺陷信息可能不完整或者不確定也應提交報告，當獲得更多信息時，可以隨訪報告的方式進行補充或修訂，應持續(xù)收集和記錄相關信息直到方案規(guī)定的報告期結束。
如果器械缺陷導致了嚴重不良事件（SAE），還應按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求報告SAE。研究者應當按照臨床試驗方案的規(guī)定對SAE進行隨訪，并向申辦者、本中心醫(yī)療器械臨床試驗機構和倫理委員會提交書面SAE隨訪報告。
4.5 器械缺陷及時報告的意義
①有利于監(jiān)管部門及時掌握產品的安全信息，有利于說明書的修訂及醫(yī)療器械不良事件信息通報等風險控制措施；②注冊人可以及時發(fā)現自身產品風險，并采取有效的糾正措施，從而提高產品安全性；③促進臨床合理用械，減少或者避免不良事件的重復發(fā)生。
