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已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)原料藥變更問答

嘉峪檢測網        2023-09-03 21:08

9月1日,國家藥監局藥審中心發布了《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)〉原料藥變更的問答》的草案,《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》規定了當原輔包發生各項變更時,藥品上市許可持有人根據原輔包變更情況對制劑進行必要的研究,該問答對變更指導原則中原料藥變更時相關制劑持有人應進行哪些研究工作進行詳細的解讀。另外,變更指導原則中變更制劑所用原料藥的供應商章節規定,變更前后原料藥的關鍵理化性質應保持一致,未明確當變更前后原料藥的關鍵理化性質發生變更時,或根據雜質譜的變化情況,制劑持有人應進行哪些研究工作,此次一并補充明確。
 
本問答是對《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》原料藥變更的解讀,分為兩部分內容,一部分內容對原料藥變更時制劑應進行哪些研究工作進行解讀,一部分內容對變更原料藥供應商章節的部分內容進一步補充明確,如當變更前后原料藥的關鍵理化性質發生變更時,或根據雜質譜的變化情況,制劑持有人應進行哪些研究工作。
 
本問答明確了制劑持有人應評估原料藥變更前后雜質譜和關鍵理化性質的一致性,提供了雜質譜和關鍵理化性質的評估方法,明確了哪些制劑中原料藥的晶型和粒度可能不是關鍵理化性質,哪些制劑中原料藥的晶型和粒度可能是關鍵理化性質,指導申請人有重點的進行研究。
 
在原料藥變更部分,明確了原料藥生產工藝、生產批量、生產場地、注冊標準變更,相應的制劑持有人的研究工作。
 
在原料藥供應商變更部分,明確了原料藥質量不變,原料藥質量改變但制劑質量不變,制劑質量發生改變三種情況下,相關制劑持有人的研究工作。
 
《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)原料藥變更的問答
 
一、概述
 
《藥品上市后變更管理辦法(試行)》規定原料藥變更實施前,原料藥登記人應當將有關情況及時通知相關制劑持有人,制劑持有人接到上述通知后應當及時就相應變更對影響藥品制劑質量的風險情況進行評估或研究,根據有關規定提出補充申請、備案或報告。
 
《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》(以下簡稱變更指導原則)鼓勵制劑持有人與原料藥供應商簽訂質量協議,及時掌握相關信息,當原輔包發生各項變更時,藥品上市許可持有人根據原輔包變更情況對制劑進行必要的研究。
 
本問答對變更指導原則中原料藥變更時相關制劑持有人應進行哪些研究工作進行詳細的解讀。建議制劑持有人重點關注原料藥的中等變更和重大變更以及不同生產地址之間的生產場地變更對制劑的影響。
 
另外,變更指導原則中變更制劑所用原料藥的供應商章節規定變更前后原料藥的關鍵理化性質應保持一致,未明確當變更前后原料藥的關鍵理化性質發生變更時,或根據雜質譜的變化情況,制劑持有人應進行哪些研究工作,本問答一并解讀。
 
因特殊原因未在平臺登記,隨制劑一并提供研究資料的原料藥,在關聯制劑批準后,原料藥的變更應由制劑持有人提出,參考變更指導原則進行原料藥的變更研究,參考本問答進行制劑的變更研究,按照較高的變更類別進行管理。
 
本問答的藥學研究建議參考變更指導原則中藥學變更研究工作的基本原則進行,制劑變更前后的溶出曲線對比研究建議參考《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)〉溶出曲線研究的問答》進行。
 
本問答列出的研究驗證工作不能涵蓋某些變更情形所需要的全部研究工作,或部分研究工作可能不適用于某些變更情形,制劑持有人需根據變更的具體情形、原料藥及制劑的性質、變更對制劑的影響程度等綜合考慮,設計并開展相關研究工作。
 
二、原料藥發生上市后變更時,相關制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
(一)制劑持有人應結合原料藥的變更情況,評估原料藥變更前后的一致性。
 
原料藥批準上市后可能發生多種變更,如變更生產工藝、生產場地、生產批量、質量標準、包裝材料和容器等。當原料藥發生變更時,制劑持有人應根據原料藥的變更情況,評估變更前后原料藥質量(如雜質譜、關鍵理化性質等)的一致性。
 
1、雜質譜的一致性
 
雜質譜的一致性是指:①新增雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術指導原則》及 ICH Q3A 等規定的鑒定限度;②已有雜質(包含立體異構體)及雜質總量均在質量標準規定的限度內,如標準中無規定,應在原工藝生產的多批產品測定范圍內;③新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》及 ICH Q3C 等的有關規定;④新的元素雜質符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》及ICH Q3D 等的有關要求。⑤應參考 ICH M7 對致突變雜質進行考察,必要時進行控制。
 
用于評估雜質譜一致性的分析方法應當對已有雜質和新增雜質有足夠的檢測能力。一般來說,建議使用相同的分析方法檢測變更前后批次樣品的雜質水平,當原分析方法不適用而開發了新的分析方法用于對比雜質譜時,應該提供新方法的方法驗證資料。
 
2、關鍵理化性質的一致性
 
原料藥關鍵理化性質的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當原料藥的理化性質可能影響制劑的性能(如溶出曲線、穩定性、生物利用度等)和生產過程的可行性(如混合均勻性、流動性、可壓性等)時,應特別關注原料藥變更前后理化性質的一致性。原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性見表 1。
 
表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關性
 
表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對制劑的影響較小,晶型、粒度通常不作為原料藥的關鍵理化性質,建議重點關注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。
 
當原料藥變更前后的粒度不一致,但是已批準的制劑生產工藝中的原料藥粉碎工藝能夠達到原料藥內控標準的粒度時,可視為變更前后原料藥的粒度一致。
 
(二)原料藥的生產工藝發生變更時,制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
1、當變更前后原料藥的質量(如雜質譜、關鍵理化性質等)一致時,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,在年報中報告。
 
(1)簡要說明原料藥的變更情況,提供相關證明性文件。
 
(2)對變更前后的原料藥進行質量對比研究,原料藥的雜質譜、關鍵理化性質(晶型、粒度等)等應保持一致。
 
如為變更原料藥的過程控制、起始原料及中間體內控標準等,對制劑質量的潛在影響較小,制劑持有人也可根據原料藥供應商提供的信息進行評估,不進行額外的研究。
 
2、變更前后原料藥的質量(如雜質譜、關鍵理化性質等)不一致,但變更前后制劑的質量(如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等)保持一致時,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,按照中等變更進行管理并備案。
 
(1)簡要說明原料藥的變更情況,提供相關證明性文件。
 
(2)對變更前后的原料藥進行質量對比研究。
 
(3)提供變更后 1 批制劑的批生產記錄。
 
(4)對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究,變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致,并符合相關指導原則的要求。
 
(5)對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗。
 
(6)對采用變更后原料藥生產的 1 批制劑進行加速及長期穩定性考察,提供不少于3 個月的穩定性研究資料,并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后產品的穩定性不低于變更前。
 
3、當原料藥的變更導致相關制劑的質量(如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等)不一致時,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,按照重大變更進行管理并申報補充申請。
 
(1)簡要說明原料藥的變更情況,提供相關證明性文件。
 
(2)對變更前后的原料藥進行質量對比研究。
 
(3)提供變更后 1 批制劑的批生產記錄。
 
(4)對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究,應符合相關指導原則的要求。
 
(5)對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗。
 
(6)對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察,提供 3-6 個月的穩定性研究資料,并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后產品的穩定性不低于變更前。
 
(7)必要時進行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究,應提供充分的依據。
 
(三)原料藥的生產場地、生產批量發生變更時,制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
變更指導原則規定變更原料藥的生產場地變更或生產批量變更,原料藥的雜質譜和關鍵理化性質等應保持一致,在此基礎上,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,并在年報中報告。
 
1、簡要說明原料藥的變更情況,提供相關證明性文件。
 
2、對變更前后的原料藥進行質量對比研究,變更前后原料藥的雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致。
 
如變更原料藥的生產場地、變更生產批量的同時還關聯其他變更(如工藝參數、生產設備變更等),制劑持有人應評估變更對原料藥及制劑質量的影響,參考上文(二)項進一步確定制劑的變更類別及相關研究工作。
 
(四)原料藥的注冊標準發生變更時,制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
當原料藥的注冊標準發生變更時,制劑持有人應評估變更對制劑中原料藥內控標準及制劑注冊標準的影響,根據影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗證工作。
 
1、當原料藥的注冊標準變更已經獲得批準,制劑的原料藥內控標準的項目(如已批準的原料藥注冊標準的變更項目)進行相應變更,且變更后不降低原料藥內控標準的質控能力,也不影響制劑的生產和質量控制。建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,按照中等變更進行管理并備案。如僅為收緊原料藥內控標準的限度,一般可按照微小變更進行管理并在年報中報告。
 
(1)說明原料藥注冊標準的變更情況,提供相關證明性文件及原料藥供應商的檢驗報告。
 
(2)說明制劑的原料藥內控標準的變更情況,論述變更的合理性,提供變更前后的原料藥內控標準和檢驗報告,如分析方法進行了變更,還需提供相關的方法學驗證資料,更后不降低原料藥內控標準的質控能力。
 
(3)評估原料藥內控標準的變更對制劑的影響,變更后不影響制劑的生產和質量控制,必要時進行穩定性考察。
 
2、如原料藥注冊標準的變更導致制劑的注冊標準變更,建議參考變更指導原則中“八、變更注冊標準”進行研究。
 
(五)原料藥的包裝材料和容器發生變更時,制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
當原料藥的包裝材料和容器發生變更時,如該變更可能引發其他的變更,制劑持有人應進行相應的研究,反之,制劑持有人一般不需要提交信息。
 
三、變更制劑所用原料藥的供應商,制劑持有人應進行哪些研究工作?
 
1、當變更前后原料藥的質量(如雜質譜、關鍵理化性質等)保持一致時,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,按照中等變更進行管理并備案。
 
(1)說明變更的具體情況和原因。
 
(2)提供變更前后原料藥的質量標準。
 
(3)對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究,原料藥的雜質譜、關鍵理化性質(晶型、粒度等)等應保持一致。
 
(4)對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究,變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致,并符合相關指導原則的要求。
 
(5)對采用變更后原料藥生產的一批制劑進行檢驗,應符合質量標準的規定。
 
(6)對采用變更后原料藥生產的一批制劑進行加速及長期穩定性考察,申請時提供不少于 3 個月的穩定性研究資料,并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后產品的穩定性不低于變更前。
 
2、當變更前后原料藥的質量(如雜質譜、關鍵理化性質等)不一致,但變更前后制劑的質量(如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等)保持一致時,建議制劑持有人進行以下研究驗證工作,按照中等變更進行管理并備案。
 
(1)說明變更的具體情況和原因。
 
(2)提供變更前后原料藥的質量標準。
 
(3)對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究。
 
(4)對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質量對比研究,變更前后樣品的溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質應保持一致,并符合相關指導原則的要求。
 
(5)對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗,應符合質量標準的規定。
 
(6)對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察,申請時提供 3-6 個月的穩定性研究資料,并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后產品的穩定性不低于變更前。
 
3、當原料藥供應商的變更導致相關制劑的質量(如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等)不一致時,建議相關制劑進行以下研究驗證工作,按照重大變更進行管理并申報補充申請。
 
(1)說明變更的具體情況和原因。
 
(2)提供變更前后原料藥的質量標準。
 
(3)對變更前后的原料藥進行全面的質量對比研究。
 
(4)對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質量對比研究,應符合相關指導原則的要求。
 
(5)對采用變更后原料藥連續生產的三批制劑進行檢驗,應符合相關指導原則的要求。
 
(6)對采用變更后原料藥生產的三批制劑進行加速及長期穩定性考察,申請時提供3-6個月的穩定性研究資料,并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后產品的穩定性不低于變更前。
 
(7)必要時進行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究,應提供充分的依據。
 
4、變更制劑所用原料藥的供應商,不同供應商原料藥的注冊標準可能有所不同,相關制劑的原料藥內控標準及注冊標準如需進行相應的變更,還應參考上文(四)項下 1 和 2內容進行研究,申請關聯變更,變更后不應降低質控能力。
 
四、參考文獻
 
1.國家藥品監督管理局《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(2021 年 6 月)
 
2.國家藥品監督管理局藥品審評中心《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》(2021 年 2 月)
 
3. 國家藥品監督管理局藥品審評中心《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)〉溶出曲線研究的問答》(2022 年 11 月)
 
4.FDA 有關指導原則
 
(1)Postapproval Changes to Drug Substances . Guidance for Industry . U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER) .Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) .Center for Veterinary Medicine (CVM) (2018.9)
 
(2)Guidance for Industry ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products(2014.5)
 
(3)Comparability Protocols for Postapproval Changes to theChemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA Guidance for Industry(2022.10)
 
5. EMA:Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation (2014.10)
 
6. ICH M9 及問答
 

 
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來源:Internet

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