問：根據致突變性和致癌性對雜質進行分類時，分為了5類，怎樣判斷雜質是分類中的3類還是4類，怎樣判斷與原料藥結構有關還是無關的警示結構，與最終API結構存在多大差異才算是無關。如果API無基因毒性，那么API的中間體與API都存在相同的警示結構，那么這個中間體在API中當做雜質測試時是否屬于4類？
答：我覺得要具體分析，要看你的原料藥結構是什么，是有關和無關的警示結構，有關的基本上是，如果組成的成分大部分是跟母核，跟你的原料非常的相似，那肯定是有關的。另外還有警示結構，首先你要查警示結構的那個表，還有文件，另外一個現在我們都是委托CRO公司先做軟件，叫軟件分析，另外一個你要多查一下參比制劑，因為我們做仿制藥都是查參比制劑的。如果是創新藥，我們是做動物實驗，動物實驗基本上做的NOEL值，用急毒做出動物的NOEL值，用NOEL值來算一下PDE值，如果不放心的話，可以再做一些致癌性致突變性遺傳毒性的一些研究。分為幾類是要根據你產品的情況來分，需要根據雜質的結構去分析。
問：雜質分析從合成的什么階段開始？合成過程中每一步產生的所有雜質的結構都需要鑒定嗎？每一步合成中間體的有關物質方法需要做降解實驗嗎？每一步合成中間體的有關物質方法都需要驗證嘛？合成中間體每一步樣品需要留樣檢測嗎？合成中間體有關物質方法建立過程，需要什么樣品，需要做降解試驗嗎？
答：不是這樣子，如果做仿制藥，剖析你的參比制劑，一定要剖析你的參比制劑。也不是每一步中間體都需要做降解試驗。每一步合成中間體有關物質方法是需要驗證的，但是我覺得是需要部分驗證的，不是一定是全面驗證，但看情況。不一定是每一步合成中間體都需要留樣檢測，但是關鍵中間體一定要留樣檢測。我個人理解不是每一步你的雜質結構都是需要鑒定的，但是最關鍵的一個中間體是需要去檢測的，而且關鍵中間體的方法是要去進行驗證，不用全面驗證，主要項去驗證，專屬性是肯定要的，而且關鍵中間體一定要是留樣的。如果我們做仿制藥的話，看看參比制劑，看看文獻還是能夠查到一些相關的參考。
問：對于一些已知的基因毒性雜質在API中有潛在的存在可能，通過工藝設計的控制符合要求以后日常生產中對其控制有什么具體要求呢？
答：要做降解，要做強制實驗把基因毒性雜質拿到，做外表法，做穩定性研究做加速，這個雜質在終產品里頭到底會在什么情況下進行增長，它的增長趨勢是什么。仿制藥要做加速6個月，如果有潛在的基因毒性建議你做一個加速6個月。
問：中間體有關物質檢測方法可以用面積歸一化法嗎，其方法也必須進行分析方法驗證嗎？
答：仿制藥不太建議用面積歸一化法，要用自身對照和外標。
問：對于ICH Q3C中未規定的殘留溶劑，怎么控制？另外，液體化合物，哪些要作為殘留溶劑控制，哪些作為雜質控制？
答：盡量按最少的去控制。而且一定要多批次去監控，另外還要看毒理的情況，看看有沒有專門對這個殘留溶劑做過毒理，你查一下如果真的沒有，就多批次去監控，看看什么樣的情況。
問：基因毒性雜質在API中多批次檢測結果均低于限度的30％，是否可以不訂入API質量標準？即是否可以不用周期性檢測？
答：這個不一定，一個是看你的參比制劑里有沒有，另外這個基因毒性雜質是需要軟件分析。多批次檢測是檢測了多久低于限度，有沒有在強降解的條件下進行研究，但是你要不想定質量標準就要有依據，要說服CDE讓他認可你的策略。
問：請問重金屬和元素雜質是做一個研究就可以了嗎？如果做了元素雜質，是不是重金屬就不用做了？或者做了重金屬，元素雜質就不用做了？
答：我覺得是，以前是要做重金屬，現在基本上做一個元素雜質就可以了，不用做重金屬了。
問：原料溶劑如為工藝溶劑引入、在API中殘留很低，是否需要訂入標準？
答：如果很低，要低到什么樣一個限度，方法是否可靠，是否經過多批次檢驗，而且是長期的檢驗，有沒有做加速來證明，如果確實是這樣情況是可以的，你要有依據，CDE要看依據。
問：原研藥的原料藥一般如何獲得?原料藥需要和參比制劑進行雜質譜對比嗎，若需要參比制劑中輔料干擾怎樣消除?
答：只能看看各大供應商里有沒有進口的原料藥，還有原輔包平臺里有沒有進口的原料藥。按道理是需要和參比制劑進行雜質對比的，輔料干擾沒有辦法，只能看看怎么樣去除輔料干擾。還有一個看看能不能買到進口標準，還有原研的一些相關的信息，看看能不能有。
問：起始物料和中間體的方法，需要提供來源和篩選優化過程嗎？
答：如果起始物料到終產品API小于三步，肯定要提供來源和篩選的過程。如果你這個中間體是一個特別重要的中間體建議要有，這個方法建議要有來源和篩選的一個過程，尤其是篩選的過程，來源你可以說我參考什么類似的方法。
問：需要和原研藥對比穩定性中的雜質水平嗎？
答：需要。
問：起始物的殘留溶劑控制過了，在成品中還需要控制嗎？
答：首先殘留溶劑在過程中有沒有用到，如果過程中沒有用到，殘留溶劑也控制到最低的一個線了，而且過程中也沒有產生殘留溶劑，個人認為還是可以不用的。前提是步驟要高于3步，雖然CD E沒有明確說，但實際上他現在已經按照這個操作，一直以來都是這么操作的。
問：仿制藥研制過程中API的對照品中檢院沒有，如果EP有，在分析方法驗證和注冊批放行時用自制對照品是否可以（自制對照品用EP對照品標化）？
答：按道理是應該去買，因為標化的話還是要買EP來自行對照的。
