口溶膜為近年來國(guó)內(nèi)研究比較熱的劑型。在CDE平臺(tái)中登記的數(shù)量增長(zhǎng)較快，可見前景良好。2022年口溶膜品種登記受理號(hào)22個(gè)，而2023年截至目前就有25個(gè)口溶膜品種的受理號(hào)?？谌苣ぞ哂幸韵聝?yōu)勢(shì)：1）無需飲水，服用方便；2）快速崩解，迅速起效；3）相對(duì)于片劑等，不存在吞咽障礙，特別適合兒童與老年人等吞咽困難的患者。此外，在不改變給藥途徑下可以按照改良新藥2.2類申報(bào)擁有4年監(jiān)測(cè)期，同時(shí)又可按仿制藥的思路僅做BE代替臨床實(shí)驗(yàn)。因此，近年來口溶膜受到各企業(yè)的追捧?？谌苣さ闹苽涔に嚢ㄈ軇茶T法和熱熔擠出法，但國(guó)內(nèi)外上市的口溶膜產(chǎn)品制備工藝大都為溶劑澆鑄（涂布）工藝，熱熔擠出工藝尚在研究階段，本文僅對(duì)對(duì)溶劑澆鑄工藝放大階段的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行討論。
溶劑澆鑄法制備口溶膜的主要工藝步驟有配漿、消泡、涂膜干燥（收卷）、裁剪包裝。針對(duì)于膜劑而言，從小試到中試雖然工藝的本質(zhì)變化不大，但是由于設(shè)備原理以及參數(shù)控制的差異，導(dǎo)致中試過程中部分參數(shù)存在不確定性，所以需要在中試過程中摸索，進(jìn)一步確定各工藝步驟的最佳參數(shù)。
一，口溶膜制劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性
口溶膜制劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性主要包括外觀、氣味、尺寸、機(jī)械強(qiáng)度、崩解時(shí)限、鑒別、含量、含量均勻度、溶出、有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、水分、微生物限度等。詳情如下表：
二，工藝過程
1、 配漿
配漿是制備膠液的過程，下游工藝為涂抹干燥。配漿是指將成膜材料、API、增塑劑、著色劑、矯味劑等制備成具有一定黏度的膠液，API在膠液中的形式包括混旋分散及溶解兩種形式，若API以混懸的形式存在涂布工藝中需確保膠液不分層。需要摸索的條件為乳化/均質(zhì)速度、攪拌速度、溫度以及時(shí)間等。配漿過程比較重要的質(zhì)量指標(biāo)包括外觀、黏度、和混合均勻度，最重要為混合均勻度，混合不均勻會(huì)直接導(dǎo)致含量均勻度不合格，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。
1）乳化/均質(zhì)速度 目的為使物料分散更均勻。如果速度過大，可能過混導(dǎo)致漿液分層。若速度高，乳滴破乳，分層，如某些品種由于原料太苦或者其他原因引起口感不適，進(jìn)行乳化包合工藝時(shí)速度過高易破乳；若速度小，不溶性的物質(zhì)粒徑團(tuán)聚，含量均勻度差，存在分層風(fēng)險(xiǎn)，如二氧化鈦粒徑很小（默克數(shù)據(jù)，D90小于2.7μm），本身靜電原因團(tuán)聚，速度低易團(tuán)聚。
2）攪拌速度 當(dāng)API在膠液中完全溶解時(shí)，直接進(jìn)行攪拌溶解即可，參數(shù)換算可參考固體制劑放大工藝的經(jīng)驗(yàn)（推薦《制劑工藝放大》原著第二版，唐星等譯），不再贅述。需要提醒的是當(dāng)小試和中試設(shè)備差異較大，無法換算時(shí)，需要通過中試設(shè)備摸索參數(shù)。
3）溫度及時(shí)間 常規(guī)成膜材料有羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和聚氧乙烯，聚乙烯醇需要加熱才能充分溶解，其余兩個(gè)可以在冷水中溶解，但是時(shí)間較長(zhǎng)，故溫度控制需要酌情考量。當(dāng)溫度升高時(shí)，雖然溶解時(shí)間縮短，但是可能會(huì)導(dǎo)致水分的揮發(fā)或者膠液表面“結(jié)皮”現(xiàn)象出現(xiàn)，當(dāng)水分揮發(fā)的量存在批間差異時(shí)，會(huì)導(dǎo)致黏度批間差異，進(jìn)而導(dǎo)致下游涂膜時(shí)涂膜間隙寬度批間之間差異，從而使預(yù)涂膜過程時(shí)間拉長(zhǎng)，生產(chǎn)周期變長(zhǎng)；反之，當(dāng)溫度降低時(shí)，成膜溶材料解時(shí)間延長(zhǎng)，甚至可能會(huì)有少量的不溶性顆粒出現(xiàn)，必須進(jìn)行過濾處理。
2、 消泡
負(fù)壓消泡，不贅述。注意消泡結(jié)束的判斷指標(biāo)。
3、 涂膜干燥（收卷）
涂膜干燥，即將膠液涂布于背襯上并在溫度和風(fēng)量的影響下干燥成膜并收卷的過程。涂膜干燥過程是整個(gè)膜劑制備中最關(guān)鍵的工序，涂膜過程常分為預(yù)涂膜和正式涂膜。
1）預(yù)涂膜
預(yù)涂膜過程主要工藝的參數(shù)為涂膜間隙寬度、涂膜速度和溫度和風(fēng)量，主要的質(zhì)量指標(biāo)為水分、片重以及片重差異。
（1）涂膜間隙寬度 涂膜間隙的控制一般有兩種：狹縫式和涂布式，涂布式的要求漿液粘度不宜太低。間隙寬度控制一般由計(jì)算機(jī)控制后，需要人工用厚度塞尺進(jìn)行校準(zhǔn)，當(dāng)然，人與人之間會(huì)有微小的差異，需要定崗培訓(xùn)所謂的“手感”。否則，間隙寬度控制不穩(wěn)定，濕膜厚度差異大，進(jìn)而引起干膜厚度差異大。
一般固定膜劑尺寸，通過調(diào)節(jié)涂膜的間隙寬度（厚度）進(jìn)行控制片重。
（2）涂膜速度 涂膜速度快，干燥時(shí)間短，水分高，有可能高于控制標(biāo)準(zhǔn)；涂膜速度慢，干燥時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)能降低。故需要綜合考慮。
（3）溫度和風(fēng)量 干燥過程中溫度需要嚴(yán)格控制。干燥前期風(fēng)量與溫度均需要偏低，該過程為膜劑成型的過程，假如條件劇烈，會(huì)使膜表面氣泡或者出現(xiàn)波紋，外觀不好。干燥后期主要目的為除去水分的階段，故在溫度允許的情況下，盡可能調(diào)高溫度，風(fēng)量也變大。在小試階段，有部分研究者可能僅以溫度進(jìn)行干燥涂膜，無風(fēng)量控制，或者說風(fēng)量控制無參數(shù)，所以應(yīng)在中試階段盡可能摸索溫度和風(fēng)量的參數(shù)，保證產(chǎn)品工藝連續(xù)性和穩(wěn)定性。
2）正式涂膜
正式涂膜與預(yù)涂膜的過程相似，只是涂膜過程連續(xù)涂膜，過程中增加膜劑厚度等控制指標(biāo)。
主要工藝參數(shù)為涂膜間隙寬度、涂膜速度和溫度和風(fēng)量等。
主要的質(zhì)量指標(biāo)為水分、片重、片重差異和膜厚度等。
4、 裁剪包裝
裁剪包裝即將膜劑開卷并裁剪為尺寸合適的膜劑并進(jìn)行包裝。裁剪過程主要的工藝參數(shù)為裁剪速度、封合溫度。主要的質(zhì)量指標(biāo)為裝量差異、密封性。
根據(jù)涂膜過程送檢的含量結(jié)果，折算片重（尺寸）進(jìn)行裁剪。
1）剪裁速度。如果剪裁速度快，密封性可能變差；如果剪裁速度慢，產(chǎn)能受限。
2）溫度。封合/封口的溫度直接影響密封性，如果溫度低，封合/封口不牢固，如果溫度高，可能有卷邊等問題出現(xiàn)。
包材的選擇也可能影響包裝的效果，口溶膜包裝一般選用雙層聚乙烯復(fù)合膜進(jìn)行包裝，根據(jù)工藝不同又分為流延聚乙烯、單向拉伸聚乙烯和雙向拉伸聚乙烯復(fù)合膜，需要多次包裝測(cè)試，使設(shè)備和包材配合更好。
總結(jié)
小試到中試放大生產(chǎn)過程中會(huì)遇到很多問題，有本身工藝方面的差異，也有設(shè)備的差異，可能無法通過模擬進(jìn)行計(jì)算，所以需要在中試中不斷的發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，直至工藝達(dá)到可以控制接近完美的參數(shù)。也可以通過DOE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，尋找接近完美的參數(shù)。以此文拋磚引玉，希望與同行共同學(xué)習(xí)和進(jìn)步。
參考文獻(xiàn)
Eva Maria Hoffmann, Armin Breitenbach & J€ org Breitkreutz ，Advances in orodispersible films for drug delivery，Expert Opin. Drug Deliv. (2011) 8(3)。
