【問】在無菌制劑的生產中應對哪些環節的時限開展驗證，具體如何進行驗證或確認?
【答】無菌制劑生產準備和生產過程各個環節的持續時間應限定在規定時限內，時限應經過驗證，包括:
(1) 設備、組件和工器具清潔、干燥和滅菌之間的保持時間(2)已滅菌設備、組件和工器具在使用前和灌裝/裝配過程中的保持時間。
(3) 已凈化環境 (例如: RABS或隔離器)在使用前的保持時間。
(4) 從產品制備開始、到產品滅菌或通過除菌過濾器過濾 (如適用)、直到無菌灌裝過程結束之間的時間。每個產品應有最長允許時間，其中考慮了其組件和規定的貯存方法。
(5) 已除菌過濾后藥液灌裝前的保持時間。
(6) 無菌工藝時間。
(7) 灌裝時間。
除了微生物相關要求外，必須指出，部分產品在溶液或其他狀態下不穩定，極易降解，產生新的雜質，因此基于藥品化學穩定性的時間管理，也是確定存放時限的制定依據。
在適當的時候，應制定關鍵操作的時間限度。例如，藥液的準備和過濾應考慮從混合調配開始到過濾的時間、過濾到灌裝的存放時間、灌裝的產品在滅菌前的存放時間，以及已滅菌設備、容器、物料和密閉系統等的貯存時間、除菌過濾器的過濾總時間等。過濾相關內容見本分冊無菌制劑部分“6.3過濾工藝”
確定各階段存放時間時，應進行充分評估。任何偏離時間限度的偏差都應被記錄和調查。檢查結果應歸入批生產記錄。
[實例分析]
實例2:產品配制存放時限確認
某產品藥液稱量完成后，從投料配制開始計時至配制完成后待過濾前，按確認方案進行取樣檢測，根據檢測結果及產品特點等綜合評估確定該產品的配制存放時限。通常可使用專用的滅菌除熱原容器對配制完待過濾藥液直接取樣，依據產品特性定時采集樣品 (如可以前期間隔2小時，后期增加取樣頻次)，檢測樣品含量、有關物質、微生物負荷等指標，確認配液時限內是否會給產品帶來質量風險，可根據試驗結果預留一定的安全時間后，作為內部控制時限要求。
