摘 要 / Abstract
在藥品上市許可持有人制度下，藥品上市許可和生產許可實現“解綁”，藥品委托生產已經相當普遍。近年來，國內生物制品企業基于節約運營成本、優化資源配置等因素考慮，對于原液和制劑產品分開委托生產的需求日益增長。本文重點選取國外生物制品分段生產實施較為成熟的歐盟、美國、日本等國家和地區，研究在藥品上市許可持有人制度下委托生產、生物制品分段生產的法規要求及實踐經驗，并提出我國實施生物制品分段生產的建議。
Under the marketing authorization holder (MAH) system, the separation of drug marketing license and production license has become common, and contract production of drugs is widely practiced. In recent years, domestic biological product enterprises in China have shown an increasing demand for divided contract production of drug substance and final drug product. This paper focuses on studying the regulatory requirements and practical experience of divided contract production of biological products under the MAH system in the European Union, the United States, Japan, and other countries and regions. Suggestions on the implementation of divided contract production of biological products in China are also provided.
關 鍵 詞 / Key words
藥品上市許可持有人；藥品委托生產；生物制品；分段生產；法規；實踐
marketing authorization holder; contract production of drugs; biological products; divided contract production; regulations; practice
2019 年新修訂的《藥品管理法》頒布實施后，藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度全面推行，我國醫藥產業得到快速發展。在持有人制度下，藥品上市許可和生產許可實現“解綁”，藥品委托生產逐漸常態化，分段生產的問題隨之顯現。生物制品分段生產是目前企業界較為關注的問題之一，屬于生物產業發展中出現的新業態、新需求。歐美等發達國家和地區已實施生物制品分段生產多年，積累了較為充分的實踐經驗。為此，筆者整理了美國、歐盟、日本等國家和地區的生物制品分段生產法規和實踐做法，以期為我國探索生物制品分段生產的實施提供借鑒。
1、生物制品分段生產概述
生物制品分段生產是指將生物制品生產的各階段進行劃分，通過委托或集團內協作的方式進行階段性生產。目前，討論最多的是原液和制劑分開生產。生物制品分段生產涉及多個生產場地，有可能是同一受托生產企業，但更多的可能是不同受托生產企業。
與傳統的全部工序整段生產（包括自行整段生產和委托整段生產）相比，生物制品分段生產有利于專業化分工，提升工藝穩定性和專業度；有利于充分利用資源，避免產能過度重復建設，造成資源浪費；有利于提高生產效率，保障重要、緊缺產品供應；有利于鼓勵研發創新，降低產品研發成本投入，促進創新藥產品盡早研發上市；有利于產業安全，分段布局，避免自然災害、不可抗力等因素對單一場地造成嚴重損害，無法快速恢復產能等。
同時，生物制品由單一場地負責產品的整段生產變為多個場地分段生產，容易引入一些潛在風險，包括持有人對產品生產全過程質量安全把控的風險[1] ；持有人與受托生產企業之間、多個受托生產企業之間權利義務責任劃分不清的風險[2] ；不同主體之間物料、中間品、半成品儲存、轉運、交接的質量風險和責任風險；產品出現質量安全問題，事件調查歸因難度增大的風險；產品質量安全事件損害賠償的追責風險；持有人所在地區藥品監管部門跨區域監管的風險；持有人、受托生產企業所在地區藥品監管部門跨區域協調監管的風險[3] 等。
2、國外持有人制度關于委托生產的法規要求
美國、歐盟、日本、巴西均執行持有人制度，對藥品委托生產的規定基本相似。
1. 持有人和生產場地
美國對于境外或境內的持有人和生產場地均可以接受，持有人和生產場地均應接受美國食品藥品監督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）的監督檢查。日本與美國相似，通常持有人必須為境內設立的機構，境外設立的機構需要指定境內擁有許可證的機構作為其持有人實現產品在日本的上市，持有人負責產品在日本的生產和銷售。在一些特例情況下，日本也接受境外持有人，但必須指定境內持有人承擔上市后的責任。日本對于境內或境外生產場地均可接受[4]。
相比之下，歐盟只接受境內設立的機構作為持有人， 不接受境外機構成為持有人。境內、境外生產場地則均可以接受[4]。巴西與歐盟相似，要求持有人為境內機構，境外機構則需指定境內設立的機構作為合作伙伴，該合作伙伴即為巴西持有人（Brazil RegistrationHolder，BRH），對境內進口和分銷的產品承擔全部責任。境外申請人并非持有人，BRH 才是。
美歐日等對持有人和生產場地的要求比較如表1 所示。
2. 委托生產的藥品范圍
美國、歐盟、日本均未明確規定可以開展委托生產的品種范圍。實踐中，凡是獲得藥品上市許可的藥品都可以實施委托生產。一般的委托生產加工法規或指南文件，也適用于疫苗和其他生物制品。
3. 委托生產的管理
在美國，委托生產中的委托方指持有人，可以是法人、科研院所或組織，也可以是個人。受托方須符合GMP 及其他相關法律法規要求。持有人負責最終產品的上市放行，而受托方負責對其生產階段的產品進行放行，受托方不能履行最終的放行權[5]。持有人和受托生產企業之間應簽訂書面合同，明確雙方責任細則（包括質量檢查細則）；持有人有權對受托生產企業的設施開展GMP符合性審計；除非經持有人書面同意，否則受托生產企業不得將合同規定的工作職責轉移給第三方[6]。
歐盟規定委托方可以是科研單位或生產企業等，委托生產行為不需要行政許可；受托方獲得生產許可即可。歐盟GMP指南第七章明確規定，委托方的質量控制體系必須寫明質量受權人（QualifiedPerson，QP）在批放行中的作用[7]。歐盟要求委托生產的操作應以書面合同的形式予以規定。該合同應明確持有人與受托方雙方責任，尤其是規定受托方遵守歐盟GMP 的義務以及質量受權人的責任。在未經持有人書面授權的情況下，受托方不得將合同項下任何受托生產的工作職責轉委托[8]。持有人在委托生產中的責任主要包括建立委托生產藥品質量控制體系，評估受托方的合法性、適宜性以及勝任能力。另外，持有人應當把控和評估實際生產過程并負責產品放行，指導受托方確保產品符合上市許可要求等[9]。
日本向持有人頒發行政許可。日本《藥事法》第十二條規定，擬上市藥品、醫藥部外品、化妝品或醫療器械的機構，必須根據不同的產品類型獲得相應的生產/ 銷售許可證。獲得該證件的申請人，提交藥品上市申請獲得許可后，即成為持有人。另外，日本要求受托方通過日本GMP 認證，符合GMP 要求。委托方負責藥品的質量、召回、不良反應等一切責任，受托方需按照委托方的工藝條件和質量標準進行生產，只對生產行為負責[4]。
3、國外對生物制品分段生產的法規要求
1. 美國
關于生物制品分段生產，從法律法規層面看， 美國FDA 于1992 年發布了《關于許可生物制品合作生產安排的政策聲明》（FDA's Policy Statement Concerning Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），對已上市生物制品提出合作生產模式。此后又發布行業指南《許可生物制品合作生產安排》（Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），明確了委托生產（contract manufacturing）、共享生產（shared manufacturing）、分段生產（divided manufacturing）等多種合作模式的生產安排[10]。委托生產模式，持有人申請通過委托生產的方式將生物制品生產的不同工序委托給不同的生產商。該種模式下，由持有人遞交一份生物制品許可申請（Biologic License Application，BLA），描述包括委托生產商設施在內的所有相關設施，并對整個生產過程負責；持有人與受托方簽訂合同，受托方完成部分或所有產品生產過程作為服務提供給委托方。共享生產模式，則是兩個或多個持有人獲得許可并負責產品部分工序的生產，但沒有一個持有人獲得產品全部工序的生產許可。各生產商（即持有人）各自遞交BLA 來描述自己負責的工序的生產過程，并獲得自己負責的工序的BLA 上市許可，獲得許可后各生產商對自己獲得許可部分的生產過程負責。一種常見的共享生產模式是一個持有人負責中間產品，另一個負責最終產品。分段生產模式，則是由兩個或多個生產商（即持有人）分別遞交完整的BLA 上市許可，同時每個生產商都獲得特定生物制品的完整生產許可，各個生產商共同完成產品的生產[11]。由此可見，美國FDA 提到的3 種合作生產模式，其實都涉及生物制品原液和制劑的分段委托生產，主要區別在于BLA 的申請主體，以及持有人和受托方所獲得的上市許可的工序范圍。
從監管層面來看，在共享生產或分段生產模式下各生產商都是相關工序的持有人，各自獲得生物制品部分或全部許可，因此各生產商（即持有人）直接向FDA負責；而在委托生產模式下，是由持有人獲得生物制品完整許可，委托給各受托方生產，各受托生產企業向持有人負責，持有人向FDA 負責。
2. 歐盟
根據歐盟指令2001/83/EC（Directive 2001/83/EC）第四十條第一款規定，成員國應采取一切適當措施，確保在其領土范圍內的藥品生產獲得授權，即使所生產的藥品是用于出口的，也應獲得授權。第四十條第二款同時規定，全部生產和部分生產以及分裝、包裝等各種工序，均須取得第一款的授權。即根據歐盟指令規定，持有人在滿足相關法規的情況下可進行分段生產。歐盟并未出臺專門的指南指導企業進行分段生產，但對于涉及委托的分段生產，可參考歐盟GMP 指南，GMP 指南中對委托生產行為各方責任、審評審批程序、合同內容以及生產過程相關要求等多個方面均有規定[7]。
3. 日本
2005 年日本《藥事法》修訂后，逐步建立了與之相適應的管理制度，借鑒了美國和歐盟的許多做法，允許持有人采取更加靈活的分段生產方式。日本對于生物制品原液實行登記制度，類似于美國DMF 登記制度，允許分段生產的原液供應商將技術資料直接提供給監管部門，以支持使用這些登記的原液用于生產制劑的注冊申請，實現生物制品原液的單獨管理。
4、國外關于生物制品分段生產的實踐案例
在美國、歐盟、日本、巴西藥品分段生產的實踐中，持有人多為制藥行業經驗豐富的大型集團企業，生物制品分段生產主要是集團內委托，其委托的多個生產企業，基本上都是集團內子公司。各受托生產企業能夠運行統一的質量管理體系，使用相同的信息化管理系統，執行統一的產品質量標準要求，從而確保產品生產全過程和成品質量均符合法規要求。
從實踐情況看，部分跨國生物制藥企業已經充分實踐了分段生產模式。以生物制藥企業羅氏集團為例，其原液生產主要在美國，制劑灌裝分布在歐洲、美國、亞洲等地。新冠病毒疫苗Comirnaty 由美國輝瑞公司和德國BioNTech 公司聯合開發，于2021 年8 月23 日獲得美國FDA 批準上市。根據FDA 官方公布的信息，該疫苗的原液由惠氏制藥公司位于美國馬薩諸塞州的工廠進行生產，制備脂質納米微粒、原液配制、灌裝、貼標及包裝則由輝瑞公司比利時工廠和美國密歇根州的Pharmacia & Upjohn 公司完成[12-13]。縱觀國外生物制品實施分段生產后醫藥企業的發展，暫未發現由于分段生產而導致的額外風險和不良反應。因此，國外生物制品分段生產的實踐經驗可以供我國參考借鑒。
5、我國實施生物制品分段生產存在的困難
與美歐日相比，我國實施分段生產目前存在以下困難。
1. 持有人的質量管理能力較弱
國內關于生物制品分段生產的實踐案例較少，僅在新冠疫情防控特殊時期對于新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗體開展了一些分段生產的實踐探索。與美歐日等實踐案例中管理經驗豐富的持有人比較，國內持有人總體風險意識和管理水平還存在一定差距，管理團隊多為從事研發或銷售的人員，對于生產環節質量控制能力和意識有待加強，質量管理體系有待進一步提升完善。
2. 分段生產的具體品種尚未明確
美歐日對于生物制品分段生產的品種范圍沒有限制。目前，我國僅在《疫苗生產流通管理規定》對于多聯多價疫苗提出了必要情況下可以是原液和制劑分段生產，以及2022 年5 月公開征求的《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》中提到允許分段生產管理產品，但是有生產工藝、設施設備或臨床急需等限制，無法滿足生物制品行業對分段生產的需求。
3. 分段生產技術指導原則不清晰
我國現行法律層面對生物制品分段生產尚無明確實踐路徑，缺少具體的指導原則。目前國內探討的生物制品分段生產模式更接近于美國的委托生產模式，即持有人對產品負責，持有人通過與受托方簽訂質量協議和合同來監督受托方的生產行為，但實施路徑以及分段生產相關的技術指導原則尚不完善。
4. 相關監管責任不夠明晰
美歐日有成熟的監管體系，責任明確。但國內實行屬地監管，且分段生產具體實施路徑不明確，監管工作往往會涉及不同省份的多個監管部門，跨省監管等方面的不確定因素較多，目前的監管難度和成本較高。
6、我國實施生物制品分段生產的建議
1. 提高對持有人的要求
持有人主體強烈的責任意識、優秀的質量管控能力，是生物制品分段生產得以實施的基礎。2022 年12 月，國家藥監局發布《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》，進一步明確持有人關鍵崗位職責要求及質量管理要求[2]。針對生物制品分段生產實踐中持有人生產質量管理能力較為薄弱等情況，建議可在分段生產審評審批環節即提高對持有人的相關要求，如強調持有人應當為已有上市產品經驗的制藥企業，其委托的多個生產企業，持有人能監督受托企業持續合規生產。
2. 明確分段生產的產品范圍
綜合考慮當前我國行業和監管現狀，現階段建議充分考慮產品風險，采取從嚴從緊審慎的原則逐步放開允許分段生產的產品范圍。待生物制品分段生產實施積累經驗后，逐步擴大范圍。比如，國內已上市的抗體藥或生物類似藥，這類產品工藝明確，風險可控，臨床需求隨著適應癥擴大逐漸增加。若允許這類產品采用分段生產，可以充分整合資源，加快產品上市。
3. 制定分段生產的技術指導原則
建議藥品監管部門明確實行分段生產的質量體系、質量控制和風險評估要求，細化不同場地之間運輸驗證的技術指導原則；要求持有人在申請藥品上市許可前，完成不同生產場地間產品商業化規模的實時和模擬運輸驗證研究，積累運輸穩定性數據，以確保運輸過程中的藥品符合質量要求。
4. 落實屬地監管責任
建議在相關法規或配套指南中落實各分段生產場地所在地的藥品監管部門的職責和建立溝通協調機制，明確以持有人所在地的省級藥品監管部門為主導，協調其他各生產場地的省級藥品監管部門共同履行監管職責，高效整合監管資源，提升政府監管效能，充分防范分段生產產品的質量安全風險。建議建立和完善監管人員崗位責任制、盡職免責機制、容錯糾錯機制等，促進藥品監管各項權力依法正確行使，同時免除監管人員的后顧之憂。
綜上，美歐日等發達國家和地區生物制品分段生產的相關法規和經驗有許多相似之處，但監管手段又不完全相同。當前，我國全面實施持有人制度時間尚短，對持有人的具體要求、監管標準等還在起步和探索階段，在借鑒國外法規和實施經驗基礎上，逐步試點生物制品分段生產，探索一些創新的可實施的監管措施，為后續工作開展提供有益借鑒。
引用本文
顧瑤華,周帥,操桂蘭,郭夏熠.國外生物制品分段生產法規及實踐研究[J].中國食品藥品監管,2023(7):58-65.
