摘要：美國食品藥品監督管理局（FDA）于2023 年4 月發布了“評估簡化新藥申請仿制透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性的供企業用的指導原則草案”，全面而又具體地闡明FDA對仿制透皮和局部給藥系統（TDS）可能的刺激性和致敏性人體內研究的設計和實施的建議。其中包括一般原則（一般考慮）、研究設計和實施、統計分析（刺激性分析和致敏性分析）、輔料TDS 和陽性對照TDS 以及部分（切割）TDS 等。而中國目前還沒有類似的指導原則，詳細介紹FDA該指導原則主要內容，期望對中國仿制TDS 刺激性和致敏性人體內研究與監管有所裨益。
美國食品藥品監督管理局（FDA）于2023 年4月發布了“評估簡化新藥申請仿制透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性的供企業用的指導原則草案”［1］，修訂了2018 年10 月發布的“評估簡化新藥申請仿制透皮和局部給藥系統的可能的刺激性和致敏性的指導原則草案”［2］。該修訂的指導原則由FDA藥物評價與研究中心（CDER）的仿制藥辦公室與CDER 的轉化科學辦公室合作編寫，為評估擬議的透皮或局部給藥系統（TDS）可能的體內皮膚刺激性和致敏性（I/S），提出了設計和實施研究的建議。該指導原則修訂草案中的建議涉及為支持簡化新藥申請（ANDA）而提交的研究資料，修訂后的指導原則草案，旨在闡明FDA 關于體內皮膚I/S 研究的建議和期望。
中國目前還沒有類似的指導原則，本文詳細介紹FDA 該指導原則草案的內容，期望對中國仿制TDS 的人體I/S 的研究和監管有益。
1、 該指導原則的前言
該指導原則對研究設計和實施提出了建議，這些研究用以評價擬議的TDS 可能的體內I/S。首字母縮寫TDS 指的是透皮給藥系統和局部給藥系統，包括可能在其他地方描述或稱為貼片（patches）、局部貼片（topical patches）或緩釋膜（extended-releasefilms）的產品。該指導原則中的建議，涉及為支持ANDA 而提交的研究資料。新藥申請或補充新藥申請中表征可能的TDS 刺激性或致敏性研究的建議，可能與支持ANDA的建議不同。在支持新藥申請的研究中，TDS 刺激性和致敏性的設計、實施和評估本質上是不同的，因為在這種情況下，TDS 刺激性或致敏性通常不與參比制劑（RLD）對比評價。有關新藥申請，請查閱“用于皮膚的局部藥物引起的接觸性皮炎：人體安全評估供企業用的指導原則”（2020 年3 月）［3］。FDA定期更新指南，最新版本的指南，請查看美國食品藥品管理局指南網頁https：//www. fda. gov/regulatory-information/searchfda-guidance-documents。
該指導原則修訂了“評估ANDA透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性的供企業用的指導原則草案”［2］，此次修訂對2018 年原來的指導原則草案做了如下更新：（1）闡明了評價擬議TDS 的可能的體內皮膚I/S 研究設計和實施的建議；（2）明確了何時可能不需要評估，TDS 產品可能的致敏性的體內研究；（3）為擬使用替代評分量表或替代方法，比較受試和參比TDS 之間的I/S 的申請人提供指導。
在該指導原則中，字母T（代表試驗）將指作為ANDA對象的擬議仿制藥，字母R（代表參照）將指參比制劑（RLD）和（ 或）標準制劑（referencestandard product）。
FDA 建議申請人在考慮設計和實施可能適合支持擬用仿制TDS 產品與其RLD生物等效性的研究時，參考該指導原則以及任何相關的具體產品指導原則（PSG）［4］和任何相關的企業用的指導原則［5-6］。FDA還建議申請人，定期訪問FDA的網站，因為可能有其他的指導原則，有助于開發仿制TDS產品。
FDA鼓勵尋求使用FDA在相關PSG中建議的替代方法設計和實施研究。評價T 和R 產品之間TDS 的體內可能的I/S 的申請人，與FDA聯系，討論擬議的替代方法，以評價該藥物產品可能的I/S［7-9］。
一般來說，FDA的指導原則文件并沒有規定法律上可強制執行的責任。相反，指導原則描述了該機構目前對某一主題的想法，除非引用了具體的監管或法定要求，否則僅應視為建議。在該機構指導原則中使用“should”一詞意味著建議或推薦某事，但不是規定。
2、 該指導原則出臺的背景
TDS 制劑的成分和組成，包括原料藥的性質和（或）TDS 材料阻止水蒸氣從皮膚發散的程度，以及其他因素，如環境濕度或皮膚狀態，可能刺激皮膚或導致致敏反應。皮膚致敏反應是指以前暴露過的物質引起的過敏性皮膚反應（即變應性接觸性皮炎），通常以紅、腫和癢為特征。這種反應可能使患者感到不舒服，并可能影響患者的依從性、皮膚滲透性和（或）TDS 與皮膚的黏附性。這些可能影響的總體后果，可能對由此產生的藥物輸送特點產生不確定性，并對TDS 的藥物吸收速率和程度產生不確定性。因此在適當的情況下，申請人應使用適當設計的人體受試者皮膚I/S 研究，對T和R TDS 產品進行比較評估，以證明T TDS 引起皮膚刺激或致敏反應的可能性并不比R TDS 引起的反應更差（有關何時這類研究合適的信息，見下文的“一般考慮”）。
3、 一般考慮
皮膚I/S 研究旨在比較T 和R TDS 產品之間的相似性，以確定引起刺激和（或）致敏反應的可能性。TDS 可能只在一些使用該產品的患者中引發這些反應，但即使這種情況發生的頻率很低，不良反應也可能影響數千人。為了評價這種I/S 的可能性，申請人應在至少200 例可評價受試者中，比較T和R TDS 產品（見第“4.1 節”），并且該研究應在激發條件下進行（在同一個皮膚部位重復去除和重新給予TDS），以最大限度地提高研究期間，受試者群體發生刺激和（或）致敏反應的可能性。
在某些情況下，如果有充分的理由，或者FDA確定進行致敏評估是不必要的或不道德的，則可能沒有必要進行體內研究，評估ANDA中提交的TDS產品的致敏可能性（如已知活性成分是皮膚增敏劑，或基于與TDS 產品的成分和組成有關的信息或數據），以表明T產品不太可能比R產品更致敏。
環境溫度或濕度的變化，包括常規淋浴期間TDS 每天暴露在熱和水中，可暫短地影響TDS 制劑成分釋放和滲透皮膚的速率。這種變化也可能影響TDS 中和（或）TDS 下的截留水分，這可能改變皮膚水合作用并影響制劑成分的生物利用度，進而可能改變I/S 反應。因此，在設計其I/S 研究時，申請人應考慮RLD的說明書任何使用條件，這些條件可能影響TDS 產品的I/S 可能性（如TDS 偶然暴露在水中，如在洗澡或淋浴時，特別是對于耗時長達或大于24 h 的TDS）。
除了可能由制劑成分的腐蝕性或免疫調節性質或皮膚對TDS 封閉的藥效反應引起的I/S 反應外，皮膚也可能因去除TDS 期間可能發生的物理損傷，而受到刺激。例如，如果TDS 的黏附性使其在去除過程中剝離大部分角質層，則皮膚屏障損傷可能導致TDS 去除部位的刺激，這也可能增加致敏反應的可能性。
4、 皮膚刺激性和致敏性的綜合評價
4.1 研究設計和實施
一般來說，FDA建議申請人進行評估者盲法隨機研究，以支持他們對T和R產品的皮膚I/S 特點的比較評估。研究人群通常應包括健康男性和未妊娠、非哺乳的女性，除非某些TDS 產品與RLD說明書的使用條件一致的具體考慮，另有說明。在研究方案中，應預先規定擬使用的TDS 規格的選擇，并應視情況，根據擬議研究人群中TDS 的使用，說明其合理性。
本文所述，如果包括足夠數量的評價致敏性的受試者，FDA建議申請人在1 項研究中評價皮膚刺激性和致敏性。建議的研究由下列2 個階段組成，每個階段依次描述：（1）21 d 的誘導期，隨后是14～17 d 的休息期；（2）激發期。
在誘導期，申請人應同時將所有TDS 單元（即每個全部或部分（Partial）［10］T 產品和每個全部或部分R 產品）用于每個受試者。Partial 是指原TDS 單元（matrix TDS）被切割成更小尺寸的TDS 單元。T和R產品用于同一解剖部位的對側位置（例如，T 產品在左臀部，R 產品在右臀部）；申請人應根據RLD說明書中的給藥建議，選擇解剖部位。
（1）在連續21 d 內，應使用、移除TDS 裝置，并用新的TDS 裝置更換，與初始應用相同的皮膚部位的重復持續時間；除非相關PSG 中另有說明，否則每個持續時間應代表RLD說明書的使用期。例如，3 d 使用期的TDS，可以每3 天去除1 次，評估I/S，并每3 天更換到相同的皮膚部位，總共21 d。
（2）申請人應在每次TDS 變化時，通過使用單獨的評分表，分別評估受試者的“皮膚反應”和“其他效應”評分（兩者均在下文中描述），評價受試者的刺激反應。
（3）對于經歷過度刺激的受試者，TDS 可以轉移到新的部位，以完成21 d 的誘導期，并繼續研究的致敏部分。申請人應在其方案中預先定義，哪些標準可觸發TDS 移到新部位（由于被確定為過度刺激的皮膚反應）。例如，標準可以規定，如果綜合評分大于或等于3，TDS 可被移到新部位。
在激發期，申請人應同時將所有TDS 單元（即每個全部或部分T 產品和每個全部或部分R 產品）用于每個受試者。T 和R產品應用于同一解剖部位的兩對側位置（如T 產品在左臀部，R 產品在右臀部）；申請人應根據RLD說明書中的給藥建議選擇解剖部位。
（1）TDS 組應在天然皮膚部位（即在誘導期未施用TDS 的部位）施用48 h，然后移除。
（2）申請人應在去除TDS 后30 min、24 h、48 h和72 h 評估受試者的皮膚反應。
（3）申請人應記錄觀察到的任何皮膚反應，并使用單獨的評分表對受試者的“皮膚反應”和“其他效應”評分（兩者均在下文中描述）進行敘述性描述。
（4）申請人應記錄，研究人員對皮膚反應是否是接觸致敏的看法。申請人應在其研究方案中預先規定，研究人員如何確定是否存在接觸致敏。
（5）對于所有表現出潛在致敏反應的受試者，申請人應在最初的激發后4～8 周進行再激發試驗，并以與上述激發期相同的方式進行。
在誘導期和激發期，申請人應根據量表（表1、2）對受試者皮膚反應進行評分。
當觀察到1 個或多個“其他效應”時，申請人應將每個評分報告為皮膚反應數（字母綜合評分）和數字總數（即數字“皮膚反應”評分＋ 等效數字的“其他效應”字母的評分）。例如，皮膚反應6 分加上有裂縫的釉面外觀［F（3）］將等于9 分。當沒有觀察到“其他效應”時，零分應適用于觀察的“其他效應。”
擬使用這2 種量表以外的替代量表的申請人，應在進行研究之前申請與FDA召開會議，討論替代量表和擬議的統計分析方案（即提交ANDA前會議申請）。如果申請人使用這2 個量表之外的量表（如捕捉皮膚反應的漸進變化的單個數字量表），對觀察到的皮膚反應評分，則他們應該報告，根據其選擇的替代量表的每個評分以及根據這2 個量表的評分。
如果申請人認為可能需要使用膠帶或覆蓋物，在I/S 研究的相關持續時間內，保持TDS 與皮膚的最大接觸，那么使用膠帶或覆蓋物可能是合適的。申請人應在其研究方案中預先規定，使用膠帶或覆蓋物加固任何可脫離TDS 的標準。如果TDS 用膠帶或覆蓋物加固，則應將膠帶或覆蓋物區域的皮膚刺激，與TDS 敷用區域相關的皮膚刺激分開報告。
在整個研究期間，申請人應在去除TDS 之前的每個時間點，評估TDS 對皮膚的黏附性，以監測適當激發誘導I/S 必要的皮膚接觸的充分性。因此，即使在使用膠帶或覆蓋物的情況下，也應根據TDS 的表面積（不包括任何膠帶或覆蓋物）評估黏附性，以確保TDS 在整個誘導期和激發期都能很好地黏附。FDA評估TDS 黏附性的建議，在“評估ANDA透皮和局部給藥系統黏附性”的供企業用的指導原則草案（2023 年4 月）中被描述［10］。
如果TDS 完全脫離，受試者應在24 h 內更換新的TDS 并繼續研究。受試者應在脫離發生時立即記錄脫離的日期和時間，申請人應保存受試者生成的原始文件（如受試者日記）。如果TDS 在21d 的誘導期內完全脫離超過24 h，申請人應將其排除在該產品的刺激性和致敏性分析之外，除非受試者因過度刺激而故意去除TDS。如果TDS 在48 h 激發期完全脫離超過24 h，申請人應將受試者排除在致敏性分析之外，除非受試者因過度刺激而故意去除TDS。
對于I/S 研究，申請人應納入足夠數量的受試者，以確保其每個方案（PP）人群中至少包括200 例可評價的受試者；然而，對于僅刺激性研究，PP 人群中可評價受試者的數量可能有所不同（見第“4.2.1”節。用于僅進行刺激性研究的樣本量的確定）。受試者不應在放置TDS 的皮膚區域涂抹化妝品、護膚霜、乳液、粉末、酒精或其他局部產品，因為這些產品可能影響TDS 的黏附性或刺激的可能性。此外，在施用TDS 之前，應剪掉（而不是剃掉）受試者在施用部位的毛發。此外，申請人應建議，受試者避免將TDS 敷用部位，暴露在外部直接熱源下，如加熱墊、電熱毯、加熱燈、桑拿浴室、熱水浴缸、熱水床和（或）長時間的陽光直射。
下列清單規定了一些入選和排除標準，申請人可以用其選擇受試者；然而，這些清單并不詳盡，申請人可以酌情使用其他標準選擇受試者。申請人應作為方案的一部分，描述納入和（或）排除標準的依據，這些標準是下述標準的補充或與其不同。
（1）入選標準
① 年齡在18 至65 歲（ 含）之間的男性和女性（未妊娠、非哺乳）健康受試者。健康受試者通常是指18 歲或18 歲以上的不吸煙成年人，不存在病癥或需要發揮生理作用的藥物。
②有生育潛力的女性必須在研究之前至少14 d內和整個研究期間，準備避免性交或使用可靠的屏障避孕方法［如女用避孕套、子宮帽、宮內節育器、避孕海綿，或讓她們的伴侶使用屏障方法（含殺精劑的避孕套）］，或在研究前至少30 d，使用激素方法避孕并將在研究期間繼續使用相同類型的激素避孕措施。
（2）排除標準
①受試者正在妊娠或哺乳。
②重大皮膚病或病癥的病史，如特應性、銀屑病、白癜風，或已知改變皮膚外觀或生理反應的病癥（如糖尿病或卟啉病）。
③明顯影響免疫反應的疾病病史［如原發性或獲得性免疫缺陷（如HIV 或艾滋病）、過敏性疾病（如過敏反應、哮喘或全身藥物反應）、腫瘤（如淋巴瘤或白血病）、類風濕性關節炎或系統性紅斑狼瘡］。
④嚴重皮膚癌（如黑色素瘤或鱗狀細胞癌）病史，但淺表性基底細胞癌除外，且不涉及TDS 敷用部位。
⑤在研究治療開始的3 周內，使用以下藥物或療法：顯著影響或增強對T或R藥品的反應，或改變對T或R藥品的炎癥或免疫反應（如環孢菌素、他克莫司、全身或局部皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射療法）。
⑥研究治療開始72 h 內，使用抗組胺藥或在TDS 部位使用局部用藥。
⑦受試者兩手臂之間的皮膚顏色有明顯差異，或存在皮膚病癥、涂抹部位毛發過多、疤痕組織、紋身、開放性潰瘍、近期曬傷或身體穿孔，這些都會干擾受試品的放置、皮膚評估或受試者對TDS 的反應。
申請人應提供受試者在研究期間禁用的處方藥和非處方藥產品清單，例如可顯著影響或增強受試者對T 或R 產品的反應，或可改變受試者對于該產品的炎癥或免疫反應的藥物或療法（如抗組胺藥、全身或局部皮質類固醇、環孢菌素、他克莫司、細胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射療法）。
一般來說，受試者的身體活動在研究過程中不應受到限制。對于敷用時間長達或超過24 h 的產品，FDA建議在研究期間可以按照RLD的說明書使用方式，常規洗澡或淋浴，并且在此類常規活動中，不應保護TDS 不直接暴露在水中。
申請人應將他們的T 和R 產品，隨機分配給皮膚部位，在方案中描述他們的隨機化方法，并以XPT格式將隨機化方案作為SAS 傳輸數據集提供。
經過培訓的觀察者應在每次去除TDS 時，對TDS 的依從性和受試者的皮膚反應評分，申請人應盡量確保所有觀察都采用同一評分者。如果不是所有觀察都采用同一評分者，申請人應提供確保不同評分者評分一致的證據。由于T產品和R產品之間TDS 的外觀可能存在差異，觀察者盲法是不可能的，尤其是需要直接觀察TDS 的黏附性時。然而，申請人應盡可能對I/S 的評估采用盲法。
FDA 推薦的評價刺激性的主要終點是平均刺激性評分（MIS）。在每例受試者和每個產品的每個評估時間點，申請人應通過“皮膚反應”分數加“其他效應”字母分數的等效數字，計算綜合刺激性評分。對于每例受試者和每種產品，申請人應將MIS計算為評估時間點上的綜合刺激評分之和，除以評估總數。
申請人應在頻率表中提交描述性刺激評分數據，說明每個TDS 單元的數量和比例，以及每個評價時間點的皮膚反應數字評分和“其他效應”字母評分的每個組合。如果TDS 因過度刺激而被移動或移除，則移除前在原始施用部位觀察到的最后1次刺激評分被視為剩余時間點該部位TDS 刺激程度的合理表示。這種方法被稱為原始敷用部位的末次觀測值結轉法（LOCF）。頻率表應反映LOCF后的刺激性評分。
4.2 統計分析考慮
4.2.1 刺激性分析
對于刺激性分析，申請人應在方案中定義，他們每個TDS 的每個方案（PP）人群，而不是每個受試者。PP 人群應包括在整個21 d 的誘導期內順序敷用于同一解剖部位的所有TDS 單元，而沒有任何超過24 h 的脫離期。如果TDS 因過度刺激而被移動或移除，則應將其包括在PP 人群中，并使用原始敷用部位的LOCF。
申請人應比較T 和R 產品的每個受試者MIS（即上述主要終點）的總平均數。為了證明T 產品與R 產品相比，在MIS 方面的非劣效性（NI），應根據評價T 產品和R 產品的MIS 總平均數的差值，證明T 產品在統計學上不劣于R 產品，NI 界值為0.20（δ＝0.20）。0.20 的NI 界值表示基于先前描述的刺激量表的T和R產品之間的MIS 總平均數的差值；該NI 界值可能不適合用于基于其他刺激量表或數據轉換（例如對數轉換或向所有刺激評分添加常數）的MIS 總平均數的差值或T 和R 產品之間的MIS 總中位數的差值。
申請人應在0.05 顯著性水平檢驗下列假設：
H0：μT−μR≥δ
H1：μT−μR＜δ
μT 和μR 分別是T 和R 產品MIS 的群體總平均數，以及替代假設H1表示，T產品刺激性相對于R產品刺激性的NI。這些假設也可以表示為：
H0：μD≥δ
H1：μD＜δ
μD等于T 和R 產品MIS 的總平均數之差：μD=μT−μR。當在配對研究中，沒有缺失數據時，針對個體受試者j，對配對每個受試者MIS（ jR）之間的差值Dj來講，μD與群體平均數是一樣的［Dj＝-XjT－-XjR，E（Dj）＝μD］。
為了證明T 產品具有可容許的刺激反應，申請人應設計并進行該指導原則的“第4.1 節”所述的刺激性研究。如果只設計刺激性研究，申請人應招募足夠數量的受試者，以使研究達到0.80 或更高的水平。由于刺激量表的離散性和刺激數據的其他潛在問題，FDA 建議申請人使用足夠大的樣本量，以確保任何大樣本（漸進）高斯（Gaussian）假設的有效性（如果使用的話）。
申請人應最終確定其統計分析計劃，詳細描述計劃分析的各個方面，然后再對數據進行揭盲；在提交ANDA時，應向FDA提供統計分析計劃。
不完整的數據和與不依從性相關的數據，可嚴重影響NI 研究的有效性。因此，FDA建議良好的研究設計和實施，以防止患者退出和不依從。如果出現任何1 種情況，申請人應詳細記錄退出和（或）不依從的原因。盡管FDA建議將PP 人群作為NI 研究的主要分析人群，但FDA也對信息缺失和不依從的可能性特別關注。如果將使用LOCF 以外的方法，估算因過度刺激而移動或移除的TDS 的數據，申請人應在其方案中預先規定這些估算方法。FDA 建議申請人進行預先規定的敏感性分析，以評價任何不平衡或信息缺失和不依從對NI 結論的潛在影響。
對于刺激性評估，FDA還考慮其他臨床相關數據，包括達到最大刺激性評分的TDS 單元敷用數量，以及因過度刺激而停止產品敷用的受試者數量。相同的MIS 可以通過少量的高分（如3 分或更高）達到，這可能具有較大的臨床意義，或者通過大量的低分（如1 分）達到，其可能具有較小的臨床意義。因此，很難確定給定MIS 或給定的產品之間MIS 差異的臨床意義。
因此，除MIS 外，FDA 建議申請人評價每種產品過度刺激的受試者比例。T產品過度刺激的受試者比例不應高于R 產品，并且T 產品的刺激在敷藥期不應早于R 產品出現。就MIS 而言，T 產品應不劣于R產品，并且在刺激程度方面，T 產品與R產品相比，不應顯示有意義的差異。
4.2.2 致敏性分析
申請人應在方案中根據TDS而不是每個受試者定義用于致敏分析的PP 人群。
用于致敏分析的PP 人群應包括，在整個21 d 誘導期和整個48 h 激發期（沒有任何超過24h 的脫離期），敷用所有TDS 單元。每個受試者返回試驗，應在移除激發TDS 后48 h 和72 h，經過至少1 次預先規定的評估。如果由于過度刺激而在48 h 激發期結束前移除TDS 單元，則應在移除TDS 后24 h、48 h和72 h 評估敷用部位，并使用原始敷用部位的LOCF，將其納入致敏分析。
對于每個TDS 單元，應單獨評價激發期去除TDS 后，48 或72h 綜合評分為2 或更高的PP 受試者的潛在致敏性。如果符合下列所有標準，申請人應考慮為可能致敏的受試者：
（1）受試者至少有1 個評價時間點，處于激發期TDS 去除后24 h 以上（如48 h 或72 h）。
（2）受試者在激發期的最后1 次評價中，綜合刺激評分至少為2 分。
（3）如果受試者完成了再激發期，則在激發期和再激發期都符合上述兩個標準。
48 h 前消退的皮膚反應，通常被認為是由刺激而非致敏引起的。對于在激發或再激發期觀察到的任何潛在致敏反應，申請人應提供理由支持T 產品的致敏率與使用R產品觀察到的致敏率相當。
申請人應報告，被認為可能對T 和（或）R 產品過敏的受試者的各自數量。
申請人應提供描述性統計數據，比較可能對每個TDS 單元過敏的受試者的數量和比例，以及對每個TDS單元過敏的受檢者數量和比例。
申請人應提供頻率表，顯示每個TDS 單元在激發期的敷用數量，以及每個評價時間點的每個具體綜合“皮膚反應”數字評分和“其他效應”字母評分。
對于所有受試者，在激發期去除TDS 后48 h 或72 h，至少有1 個2 分或以上的綜合刺激評分，申請人應提供表格，顯示每個受試者在誘導和激發期，每個評價時間點的實際評分。
在某些情況下，如果提供了充分的理由，或者FDA確定進行致敏評估是不必要或不道德的（如已知活性成分是皮膚致敏劑，或者基于與TDS 產品成分和組成相關的信息或數據），以表明T產品不太可能比R產物更致敏，則可能沒有必要對TDS 產品進行體內致敏性評價。
4.3 輔料TDS和陽性對照TDS
如果安全問題，不允許通常的比較研究（包括使用T和R產品），則可以通過試驗輔料TDS 與產生輕度刺激的陽性對照TDS（如小于或等于0.1%的十二烷基硫酸鈉），評估T 產品引起皮膚I/S 的評價。輔料TDS 應包含T 產品中的所有非活性成分，并且除不存在活性成分外，其他方面均與T 產品完全相同。如果輔料TDS 中的非活性成分與T 產品中所含的成分不同，或含量與T產品不同，則申請人應清楚地描述其差異，并提供數據表明差異不影響T 產品的安全性或申請人對研究結果的解釋。
對于將輔料TDS 與陽性對照TDS 比較的皮膚I/S 研究，申請人應使用與該指導原則的“第4.1”和“第4.2”節中，建議的T 和R 產品比較，基本相同的方法，但輔料TDS 應作為T 產品，陽性對照TDS應作為R產品。
申請人應確保陽性對照在誘導期能夠持續引發并維持刺激反應。陽性對照既不能持續引發刺激反應，也不能維持刺激反應，這可能會混淆研究結果的解釋，并損害研究的有效性。
不建議在I/S 研究中包括多個候選陽性對照TDS 產品，并此后在統計分析中選擇一個作為陽性對照TDS 與輔料TDS 比較。相反，建議在I/S 研究之前預先選擇一個合適的陽性對照，作為陽性對照TDS。
4.4 部分（切割）TDS
如果安全問題不允許在21 d 的綜合I/S 研究中，在同一受試者同時敷用2 種完整的TDS，則可以將原TDS 單元切割成更小尺寸的TDS 單元。在這種情況下，T 和R產品都應該有，可以非破壞性切割成較小貼片的設計。申請人不應為了在該研究中使用較小的TDS 而單獨生產1 批產品。當使用切割TDS 時，該指導原則的第IV.A節和第IV.B節中提供的一般建議適用。
5、 不良事件數據的總體評估
申請人應在其分析中包括所有至少接受1 次給藥的TDS 的受試者。該分析應包括所有TDS 單元（如T產品和R產品）有關任何敷用部位不良事件的比較。申請人應報告所有不良事件，包括全身不良事件。對于任何與敷用部位相關的不良事件，申請人都應報告不良事件是否與T 產品或R 產品有關。
申請人應在其研究報告中記錄所有敷用部位反應（包括受試者主訴，如干燥、瘙癢、燒灼感、疼痛或酸痛），與“皮膚反應”和“其他效應”評分分開。此外，申請人應詳細說明主訴適用的任何敷用部位。研究報告還應包括頻率表，該表應列出敷用部位反應，并比較T 產品和R 產品之間敷用部位反應的嚴重程度。
6、 提交數據的格式
申請人應查閱提交給CDER 研究數據的網頁，了解有關數據標準的信息。
申請人應提供規定文件的XPT 格式的SAS 傳輸數據集。如果申請人采用估算，則應在估算后提交原始數據和分析數據。
7、 結語
FDA的“評估簡化新藥申請仿制透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性的供企業用的指導原則草案”全面而又具體地闡明了，FDA 對仿制透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性人體內研究的設計和實施的建議。其中包括一般原則（一般考慮）、研究設計和實施、統計分析（刺激性分析和致敏性分析）、輔料TDS 和陽性對照TDS 以及部分（切割）TDS 等。該指導原則草案啟發最大的有下列兩個方面。
7.1 中國有必要制定仿制透皮和局部給藥系統對人體刺激性和致敏性研究的指導原則
FDA該指導原則草案是其2018 年發布的“評估ANDA 仿制透皮和局部給藥系統的可能的刺激性和致敏性的指導原則草案”［2］修訂版。5 年后的第1次修訂版內容更趨完善和實用。
而中國目前還沒有類似的指導原則，國家藥品監督管理局藥品審評中心2021 年3 月發布的“皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）”［11］，提出了對這類仿制藥開發過程中藥學研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術要求，但沒有涉及人體刺激性和致敏性研究要求。國家藥品監督管理局藥品審評中心2022 年5 月發布的“局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則”［12］的“結語”中，雖然提及局部給藥局部起效藥物的臨床試驗中，應特別關注對局部藥代、局部藥效、局部安全性、耐受性等的充分探討。但該文件也并未涉及具體的人體刺激性和致敏性研究。因此，我國有必要制定和發布仿制透皮和局部給藥系統對人體刺激性和致敏性研究的指導原則，以便使其研究和監管規范化。
7.2 在仿制透皮和局部給藥系統的刺激性和致敏性研究中應特別注意的事項
FDA的“評估簡化新藥申請仿制透皮和局部給藥系統可能的刺激性和致敏性的供企業用的指導原則草案”［1］，對仿制透皮和局部給藥系統的人體刺激性和致敏性研究，提出了許多有意義的研究建議。其中有些對我國這方面的研究和監管有重要參考價值，應特別關注，尤其是在我國還沒有類似指導原則的情況下。下面列舉一些內容（實際工作中不限于此）：（1）在1 項研究中包括評價皮膚刺激性和致敏性；（2）皮膚反應評分的兩個量表—皮膚反應量表和其他效應量表；（3）每個方案人群中至少包括200 例可評價的受試者；（4）應盡量確保所有觀察都采用同一評分者。應對皮膚反應的評估采用盲法；（5）T 產品和R產品的MIS 總平均數差值的NI 界值為0.20。
