前 言
冷凍干燥是延長藥品保質(zhì)期的重要工藝手段；
到2015年，凍干注射劑產(chǎn)品占所有新的注射劑藥品的近一半；
本篇文章將FDA從2015年 - 2019年收到的263個凍干注射劑產(chǎn)品（創(chuàng)新藥和仿制藥）中確定的制造相關(guān)缺陷進行分類；
從配液、過濾、灌裝、凍干四個工藝階段，對缺陷進行分別的討論；
從監(jiān)管視角，為大家提供提供一份常見缺陷清單；
希望本系列文章提供的信息，可以幫助大家避免這些與制造相關(guān)的常見缺陷；
從而加速高質(zhì)量凍干產(chǎn)品的審批和上市流程；
本文在此僅討論OPMA收到的監(jiān)管報告中確定的與制造商相關(guān)常見缺陷；
僅為申請人每個單元操作中常見缺陷；
并非對申請人需要進行的潛在研究進行全面討論；
為避免FDA發(fā)布大量缺陷，申請人應明確提供產(chǎn)品開發(fā)過程的詳細信息，以及如何利用開發(fā)數(shù)據(jù)和風險評估來減輕與商業(yè)制造過程相關(guān)的任何風險；
數(shù)據(jù)來源和研究方法：
從2015年到2019年，共收到263份凍干注射產(chǎn)品的規(guī)范提交文件，并在FDA的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫中搜索與制造相關(guān)的缺陷；本研究調(diào)查了原始申請和修正案；根據(jù)生產(chǎn)凍干注射產(chǎn)品所需的常用操作流程，OPMA發(fā)布的缺陷分為四類：混合、過濾、填充和冷凍干燥；每一類別缺陷以占與制造相關(guān)缺陷總數(shù)的百分比表示；文中還提供了FDA發(fā)布的每個類別的缺陷示例（文中灰色底色部分）；需要注意的是，在過濾和下游過程中觀察到的與無菌保證相關(guān)的缺陷超出了本工作的范圍。
FDA從2015年 - 2019年收到的263個凍干注射劑產(chǎn)品（創(chuàng)新藥和仿制藥）
圖一：凍干注射劑提交文件中的制造相關(guān)缺陷
（在263份提交文件中約占83%，包括199個ANDA和19個NDA）
圖二：在多個操作單元觀察到多個缺陷
（缺陷占比之和，超過100%）
配 液
配液開始時，完成初始物料的分配；
對于高風險、容易降解的物料，應在批次記錄明確環(huán)境控制參數(shù)（例如溫度、相對濕度、惰性氣氛和光照），以減少操作過程中的降解。
例如：為了避免原料降解，在低溫條件下存儲的材料，需要控制操作環(huán)境條件和操作時間之間的平衡。
應采用最佳的稱重策略，以盡量減少稱重的不準確。
根據(jù)21CFR 211.101(a)規(guī)定：API總量不應低于標記量的100%。
為了達到這個目標，通常會根據(jù)效力的變化（例如，HPLC測定、水含量和殘留溶劑）調(diào)整API的重量。這對于純度較低的API（如由于鹽的存在或者殘余水分影響）或會因為在存儲期間不穩(wěn)以及由于吸濕性會導致效力降低的API來說，尤為重要。
因為以上原因在配液過程中導致的過量投料，必須解釋過量投料的原因以及過量投料具體的量。
根據(jù)ICH Q1A（R2），申報批次生產(chǎn)過程中應該用不同批次的API分別驗證。將API批次混合在一起進行生產(chǎn)的做法妨礙了對單一批次原料對制劑影響的考察。這種做法不符合ICH指南的意圖。
配液過程中，API和賦形劑混合均勻。
藥品配方的PH經(jīng)常進行調(diào)整，以使得API的溶解度和穩(wěn)定性達到最佳值；
該步驟的典型開發(fā)過程包括但不限于:
1、 原輔料的添加順序；
2、 API在不同溫度和PH范圍內(nèi)的溶解度和穩(wěn)定性；
3、 半成品制劑暴露于氧氣或光照條件下的穩(wěn)定性；
4、 正常生產(chǎn)條件下API的溶解速率；
這些研究為指定生產(chǎn)工藝控制條件提供依據(jù)，如：溫度、PH、溶氧水平、最長處理和保持時間、最終制劑的API目標濃度。
配液環(huán)節(jié)常見缺陷是缺少對以上參數(shù)的控制以及缺少足夠的放大數(shù)據(jù)支持性研究。
這些研究對于溶解度優(yōu)先、需要較長溶解時間的API尤其重要。
過程控制應至少包含對API和輔料完全溶解的目視檢查。
根據(jù)藥物制劑的成分和確保藥品質(zhì)量的總體控制策略，可能還需要額外的（化驗、PH值、有關(guān)物質(zhì)）檢驗。
對于膠體分散體、懸浮液和乳液等非單相體系制劑，需要關(guān)注配液過程中混合的均勻性。
對于處方中含有金屬螯合劑或者強酸的產(chǎn)品，所有和藥液接觸的金屬材質(zhì)需提供符合ASTM 316/316L要求的證明文件，以降低元素雜志和表面腐蝕的風險。
與配液有關(guān)的常見缺陷示例
如果過量投料超過3%，如果這個過量投料是為了補償制造過程中的損失。提供具體的控制策略，以確保不同批次的損失是一致的，并且最終的藥品將會符合規(guī)范；
溶解性差的原料，申報批的攪拌過程為15小時。商業(yè)批批量是申報批的8倍，但沒有提供確保API完全溶解的控制策略。需證明商業(yè)規(guī)模工藝參數(shù)（攪拌速率、攪拌時間等）足以確保API充分溶解。另外，我們注意到藥品溶解后外觀渾濁，阻礙了通過目視檢查來驗證溶解的方法。建議在過濾后對藥品進行化驗檢測，作為過程控制的數(shù)據(jù)；
藥品處方中含有EDTA，這是一種金屬螯合劑，提供文件證明與藥液接觸的金屬設備符合ASTM對316/316L的要求；
半成品制劑PH范圍太寬并未提供制定依據(jù)，請縮緊PH接受限度或證明原料在這個PH范圍內(nèi)的溶解性和穩(wěn)定性都能滿足要求；
申報批中，配液過程每個添加步驟后的攪拌時間沒有明確規(guī)定終點，而是規(guī)定操作員“攪拌至溶解”或者“攪拌時間不少于一定時間”。建議根據(jù)開發(fā)過程數(shù)據(jù)或者申報批的生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定攪拌時間的上限和下限；
無菌過濾
通常采用過濾來確保凍干前藥品制劑的無菌性。
眾所周知，某些API和賦形劑（例如，防腐劑、有機溶劑和清潔劑）可能被過濾膜以及過濾過程中使用的管路吸收，從而降低效力，也會降低防腐劑的有效性。
此外，當過濾器被配方以外的液體潤濕時（即，在預過濾完整性研究期間），通過過濾器的初始散裝產(chǎn)品可能會被過濾器中殘留的潤濕劑稀釋。
鑒于這些情況，如果未建立最小沖洗量且未提供證明沖洗這些風險的化驗/防腐劑濃度數(shù)據(jù)可能會導致缺陷。
值得一提的是，進行相容性測試以證明本體溶液的化學穩(wěn)定性（例如含量、相關(guān)物質(zhì)和pH值）。
此外，需要根據(jù)21 CFR 211.65和ICH Q7 5.1評估與藥品配方接觸的所有制造組件（例如，儲存容器、管路和過濾器、墊圈）的化學安全性。
最常見的缺陷之一是評估不足，無法降低與藥品配方接觸的制造組件的潛在可提取物和可浸出物相關(guān)的風險，尤其是含有有機溶劑、表面活性劑或螯合劑的配方。
可以參考USP以及可提取物和可浸出物研究的一般原則和最佳實踐建議，其中包括用于設計和證明適當研究的有用信息。
產(chǎn)品符合USP要求，可能足以降低水性配方中可浸出雜質(zhì)的風險。
同樣重要的是，對于較高風險的配方和/或制造條件，需要對可提取物/可浸出物進行完整的化學安全評估。
雖然上述一些 USP 章節(jié)主要針對容器/密閉系統(tǒng)，但其中的原則和方法同樣適用于與藥品制劑直接接觸的所有制造設備。
與無菌過濾相關(guān)的常見缺陷示例
需要在過濾藥品制劑之前，定義最小沖洗體積，以降低API 吸附或藥品制劑稀釋相關(guān)的風險。
提供文件證明在制造過程中與藥品配方接觸的聚合物成分（過濾器、管路等）符合CFR非直接食品添加劑的要求以及USP要求。
藥品配方中含有大量用于溶解API的環(huán)糊精，這也增加了聚合物制造設備(過濾器、管路等)中可浸出物雜質(zhì)的風險。提供特定設備最差制造條件下的可提取研究。或者，也可提供最終藥品的浸出物研究。
用水作為提取溶劑，對除菌過濾器進行可提取物研究；然而，由于藥品配方中有高含量的有機溶劑，因此這種溶劑選擇并不合適。使用與藥品配方具有相似提取能力的模型溶劑，提供修改后的可提取研究。
目前，我們的毒理學團隊正在審查你們在可提取物研究中確定的來自制造設備的潛在浸出物的毒理學說明。我們鼓勵您提交對最終藥品的可浸出物研究，以確認或否定可浸出物或其衍生物的存在水平高于分析評估閾值
灌 裝
過濾完成后根據(jù)配方灌裝。
申請人需要確保過濾后的藥品制劑在灌裝前保持完整的化學穩(wěn)定性。
產(chǎn)品的最大保持時間應根據(jù)產(chǎn)品特性（如化學、物理或微生物數(shù)據(jù)，或其他適用數(shù)據(jù)）擬定。
此外，申請人應說明對灌裝過程中暫停的時間上限（如有）的理解，特別是在可預見對原料藥的穩(wěn)定性和效力造成風險和/或可浸出物增加的情況下。
需注意，USP＜1151＞中規(guī)定的過量灌裝體積不建議用于凍干產(chǎn)品的裝量設定。相反，USP＜1151＞中的過量灌裝體積建議適用于重組藥物產(chǎn)品的灌裝，數(shù)據(jù)可以通過實驗確定。
關(guān)于灌裝量的上限，灌裝過程應適當?shù)奶峁┛山邮艿倪^量灌裝，以滿足標簽上標注的要求的正確的劑量。
灌裝量控制策略應確保每一支西林瓶裝量都在檢測規(guī)范的可接受標準范圍內(nèi)，并確保符合USP＜905＞。
因此建議申請人提供下列信息，使得可以根據(jù)標簽上的信息進行正確的給藥：
（1）藥品制劑的濃度；
（2） 指定的裝量范圍；
（3） 根據(jù)標簽，用于重構(gòu)的稀釋劑的體積；
（4） 復原產(chǎn)品的總體積；和（5）根據(jù)標簽，最終重組產(chǎn)品的給藥量，說明在提取和給藥過程中的損失。
在灌裝過程中，申請人應通過建立100%在線稱重方式或詳細的抽樣計劃（例如樣本量和頻率）來證明對灌裝量的充分控制。
與灌裝相關(guān)的常見缺陷示例
提供按照標簽要求的重組藥品的總量。如果總量少于USP＜1151＞的建議，請按照標簽進行停藥和給藥研究，并遵守USP＜697＞中制定的指南。報告測得的可注射量。
基于重組藥物產(chǎn)品的總量，需要進行超量灌裝以達到0.5mg API/mL重組藥物需求濃度。調(diào)整您的灌裝量控制策略，以確保產(chǎn)品達到標示濃度，從而確保患者的正確劑量。
提供灌裝過程中的在線灌裝重量檢查的取樣計劃詳情。
暫停灌裝會使輸送管線中的藥物制劑升溫至室溫。您已經(jīng)表明，藥物制劑中的原料藥在室溫下保存時對降解很敏感。提供灌裝過程中的停止時限，以及重新開始灌裝操作時的最小排空量，以確保藥品質(zhì)量。驗證您的控制策略。
藥物制劑對光誘導和氧化降解敏感。澄清已灌裝西林瓶在裝載到凍干單元之前的儲存區(qū)域控制策略，以確保藥品質(zhì)量
生產(chǎn)時間
凍干注射劑在NDA和ANDA審查期間的一個常見缺陷與生產(chǎn)操作時長限度的制定有關(guān)（表V）。
根據(jù)21 CFR 211.111條的規(guī)定，生產(chǎn)過程的每個環(huán)節(jié)都應該有時間限制。
從API投料開始的每個環(huán)節(jié)的暫停和保持時間，都應該有數(shù)據(jù)支持（如，化學、物理或微生物數(shù)據(jù)，以適用者為準）。
與生產(chǎn)時間相關(guān)的常見缺陷示例
API在溶解的過程中容易水解、降解，高溫會加速水解和降解。因此需要確定從配液過程中添加原料到凍干開始的最長時間限制。證明中間體在和生產(chǎn)設備接觸后，在最壞的制造參數(shù)下（時間、溫度等），產(chǎn)品質(zhì)量仍可符合目標要求。
處方中含有有機溶劑，在生產(chǎn)過程中與聚合物成分接觸（過濾器、管道等）會增加可浸出雜質(zhì)的風險。在灌裝過程中應制定最大暫停時間，以限制中間體和生產(chǎn)設備的靜態(tài)接觸。并在重新開始灌裝時提供最小沖洗量。并證明這些控制參數(shù)能降低最終藥液和生產(chǎn)設備接觸導致終產(chǎn)品浸出雜質(zhì)的風險；
收 率
在所提供的商業(yè)生產(chǎn)批次記錄中，缺乏對產(chǎn)品收率的控制不能滿足 21 CFR 211.103,211.118(b)和211.186（b）而導致的缺陷，。
制定產(chǎn)品收率限制保證了當產(chǎn)量出現(xiàn)無法解釋的差異時，能夠去調(diào)查這個差異對藥品質(zhì)量和安全性問題的影響。收率限制的制定確保符合21CFR 211.192要求。
通常會發(fā)現(xiàn)，批次記錄中沒有定義實際的產(chǎn)量限制，缺乏控制上限，或者范圍過寬，無法反應關(guān)鍵生產(chǎn)過程。
在工藝驗證批時應確定驗收收率范圍。
然而，在申報資料提交時，都是根據(jù)可用的注冊批和穩(wěn)定性批數(shù)據(jù)制定暫定的收率范圍限制。
與收益率相關(guān)的常見缺陷示例
在審查主批次記錄（MBR）時，發(fā)現(xiàn)批次記錄中沒有規(guī)定收率范圍。請根據(jù)之前生產(chǎn)批次情況，為每個生產(chǎn)步驟制定收率限制范圍以確保工藝的穩(wěn)健性，并在整個制造過程中充分考慮使用的材料情況，根據(jù)這個更新MBR。
冷凍干燥生產(chǎn)步驟實際產(chǎn)量“不低于40%”的驗收標準不受以下結(jié)果的支持：注冊批次平均為（98.0±2.0）%。此外驗收標準未遵循21 CFR 211.186(b)制定嚴格的收率標準范圍（上下限）；
批 量
制劑穩(wěn)定性批次的批量大小應足夠建立工藝參數(shù)。
盡管ICH指南沒有明確定義，但在2014年FDA行業(yè)指南相關(guān)問題的回答文件中討論了最小穩(wěn)定性批次大小。
在藥物申請文件中偶爾會觀察到穩(wěn)定性批次執(zhí)行過程中未能達到最小批量預期。
上述FDA指南中提供了與目標西林瓶灌裝量相匹配的批量建議。偏離這些指導建議需要適當?shù)睦碛伞?/span>
與批量相關(guān)的常見缺陷示例
根據(jù)您確定的灌裝體積8ml，建議注冊穩(wěn)定性批次的最小批量為30L.我們注意到您的注冊批量為7.5L，您計劃擴大到75L的商業(yè)批量。我們建議您修改您的商業(yè)批量大小與注冊批量相同，并提供一個確認：在未來擴大時將提供事先批準補充（PAS）。或者，您可以提交來自適當批量大小的新的注冊批次數(shù)據(jù)。請參考FDA行業(yè)指南“仿制藥：原料藥和成品的穩(wěn)定性測試—問答”
目 檢
一般來說，蛋糕外觀是凍干藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。
有了明確的粉餅外觀驗收標準，應采取適當?shù)墓に嚳刂拼胧源_保批內(nèi)和批間粉餅外觀無顯著差異。
目檢是凍干操作中的一個關(guān)鍵控制策略，因為蛋糕外觀的異常可以提醒您制造過程中的問題。這些問題可能與產(chǎn)品質(zhì)量屬性有關(guān)，也可能與產(chǎn)品質(zhì)量屬性無關(guān)。
在檢查生產(chǎn)設備的過程中，通常會對目視檢查實踐進行審查。
建立目視檢查程序的指南可以在USP <790>和<1790>中找到。
在對申請進行審查期間，出現(xiàn)的兩種常見缺陷如下：
(1)未能建立典型的目視檢查拒收率或數(shù)量限制，超過限制將會引發(fā)對批次的調(diào)查；
(2)未能對注冊批次中觀察到的較高比例目視檢查拒收進行解釋和糾正措施（表八）。
在原始提交文件中解決這些問題將有助于證明有足夠的控制措施來檢測和解決凍干藥品中的潛在質(zhì)量缺陷。
與目檢相關(guān)的缺陷常見缺陷示例
更新商業(yè)生產(chǎn)批報告（MBR）中母艦的不合格品率；
注冊批目檢的不合格率高達12%，解釋原因并制定商業(yè)批如何減少不合格率的控制措施。
