2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》做出規定——國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制[1]。2021年5月，國家藥品監督管理局發布了《藥物警戒質量管理規范》，并于2021年12月1日起正式施行。而牛骨膠囊用明膠生產企業作為藥用輔料生產企業，也需執行《藥物警戒質量管理規范》，計劃、實施、并持續改進藥物警戒管理體系。
1、藥物警戒活動和膠囊用明膠
藥物警戒活動是指對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動[2]。牛骨膠囊用明膠，就是以牛骨為原料，將牛骨中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物。
因此，牛骨膠囊用明膠警戒活動是指對牛骨膠囊用明膠不良反應及其他與牛骨膠囊用明膠使用有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動。
2、膠囊用明膠生產企業建立藥物警戒體系的目的和意義
牛骨膠囊用明膠生產企業應建立藥物警戒體系，通過體系的有效運行和維護，監測、識別、評估和控制牛骨膠囊用明膠不良反應及其他與牛骨膠囊用明膠有關的安全風險[2]，最大限度地降低牛骨膠囊用明膠安全風險，保護和促進公眾健康[1]。
3、膠囊用明膠生產企業如何開展警戒管理工作
牛骨膠囊用明膠生產企業可以按照計劃（Plan）、實施(Do)、檢查（Check)和處置（Act），即PDCA循環，來開展警戒管理工作。
3.1計劃
牛骨膠囊用明膠生產企業應建立牛骨膠囊用明膠警戒體系，建立牛骨膠囊用明膠警戒管理體系的目標及其實現過程，確定實現預期結果所需的資源，并識別和應對警戒管理體系的風險和機遇。具體來說，牛骨膠囊用明膠生產企業應先制定警戒計劃和警戒質量目標，并應設置合理的警戒管理機構；然后，配備滿足警戒活動所需的人員、設備和資源。企業應制定符合法律法規要求的管理制度，以及全面、清晰、可操作的操作規程，建立有效、暢通的牛骨膠囊用明膠不良反應信息收集途徑；開展符合法律法規要求的報告與處置活動，以及有效的風險信號識別和評估活動。對已識別的風險，企業應采取有效的控制措施。另外，也應確保藥物警戒相關文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。
3.2實施
制定好計劃后，企業應從6個方面出發進行實施。
（1）組織機構
牛骨膠囊用明膠生產企業應按照要求設置警戒部門，明確警戒部門與其他相關部門的職責，建立良好的溝通和協調機制，保障警戒活動的順利開展。牛骨膠囊用明膠生產企業的法定代表人或主要負責人對警戒活動全面負責。企業負責人應通過任命警戒負責人，配備足夠數量且具有適當資質的人員，提供必要的資源來保證警戒管理體系的有效運行，來落實警戒方針、實現警戒質量目標。
（2）人員
牛骨膠囊用明膠生產企業警戒管理體系人員應該包括：企業負責人，對警戒活動全面負責；警戒負責人，負責警戒管理工作；各部門負責人作為警戒管理成員，負責本部門警戒管理工作；各部門相關人員根據工作要求，負責具體的警戒工作。
然后，企業還應對這些人員進行藥物警戒培訓，根據崗位需求與人員能力制定適宜的警戒培訓計劃，按計劃開展培訓并評估培訓效果。培訓內容應當包括警戒基礎知識和法規、崗位知識和技能等，其中崗位知識和技能培訓應當與其警戒職責和要求相適應。
（3）設備
企業應當配備滿足警戒活動所需的設備與資源，并應當對設備與資源進行管理和維護，確保其能持續滿足使用要求。
（4）監測與報告
企業應按照法律法規要求以及企業要求，主動、全面、有效地收集牛骨膠囊用明膠生產和使用過程中的安全風險，并對安全風險進行分析評價，并按要求上報。
（5）風險管理
①風險識別
對牛骨膠囊用明膠安全事故的管理資料進行分析，發現其安全風險有：瘋牛病，來源于患病的牛只以及攜帶瘋牛病病毒的牛骨（粒）；重金屬[3]，來源于明膠生產用加工助劑重金超標后引入；致病菌，來源于生產環境和操作人員；金屬屑，來源于生產設備的磨損。
②風險評估
表1 風險的嚴重程度評價準則
對已識別的安全風險，應按風險的嚴重程度與可能性進行評價。在開展風險評價前，應先確定風險嚴重程度的評價準則（如表1所示）、風險發生可能性的評價準則（如表2所示），并結合兩者得出風險系數（如表3所示）和風險級別。
表2 風險發生的可能性評價準則
根據風險系數（RPN）的不同，可將風險分為低風險、中風險和高風險三類。其中，RPN=1～4為低風險；RPN=6～9為中風險；RPN=12～16為高風險。
表3 風險系數
最終，根據表1-3，可對已識別的風險進行評價，其結果如表4所示。
表4 風險評價結果
③風險控制
牛骨膠囊用明膠生產企業應當根據風險評估結果，對于已識別的安全風險，綜合考慮風險特征、可替代性、社會經濟因素等，采取適宜的風險控制措施。
對于瘋牛病：從合格供應商處采購牛骨，從無風險國家和地區、風險可控國家和地區進行采購，并且要求供應商提供動物產品檢驗檢疫合格證明[4,5]；生產過程中，嚴格控制各參數，浸酸時，鹽酸濃度不低于4.5%（pH ＜1.5），浸酸時間為124～144?h，浸酸溫度為15～18℃；浸灰時，氫氧化鈣濃度為1～3?Be°，浸灰溫度為18～ 20℃，浸灰時間不少于 45 天；滅菌時，滅菌溫度≥141.0℃，滅菌流量≤1.05 m3/h。
對于重金屬：從合格供應商處采購加工助劑，在進廠時進行驗收檢測并要求供應商檢測和提供聲明，在生產過程中通過清洗、離子交換等方法進行控制。
對于致病菌：加強生產過程和人員管理，杜絕和減少致病菌污染的幾率。
對于金屬屑：做好設備維護和保養，減少設備磨損；通過設置高強度磁鐵吸附生產過程產生的金屬屑；通過金屬探測儀進行把關控制。
④風險溝通
牛骨膠囊用明膠生產企業應當向客戶、公眾傳遞牛骨膠囊用明膠安全性信息，溝通牛骨膠囊用明膠風險。牛骨膠囊用明膠生產企業應制定警戒溝通管理文件，確定不同的溝通目的，采用不同的風險溝通方式和渠道。
（6）文件和記錄
牛骨膠囊用明膠生產企業應當制定完善的警戒制度和規程文件，警戒活動的文件應當經藥物警戒部門審核。制度和規程文件應當按照文件管理操作規程進行起草、修訂、審核、批準、分發、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等，并有相應的記錄。對管理文件和操作文件，企業應定期進行審查，確保現行文件持續適宜和有效。一旦發現相關法律法規有所變更，便需要及時修訂管理文件和操作文件。
另外，企業也應按照法律法規要求，創建并維護警戒體系主文件，用以描述牛骨膠囊用明膠警戒體系及活動情況。其內容應包括：組織機構、藥物警戒負責人的基本信息、專職人員配備情況、風險來源、信息化工具或系統、管理制度和操作規程、藥物警戒體系運行情況、質量管理和附錄[2,6]。
最后，企業還應當規范記錄藥物警戒活動的過程和結果，妥善管理和保存藥物警戒活動產生的記錄與數據。在保存和處理藥物警戒記錄和數據的各個階段都應當采取特定的措施，以保證記錄和數據的安全性和保密性。藥物警戒記錄和數據至少要保存至藥品注冊證書注銷后十年，并做好記錄和數據在保存期間的防護工作。
3.3檢查
牛骨膠囊用明膠生產企業應當定期開展內部審核，評估藥物警戒體系的適宜性、充分性、有效性[2]。第一，應當有審核方案來規定內部審核頻率等內容；第二，應當有審核計劃來規定審核的目的、范圍和依據等內容；第三，應當有審核檢查表來規范內部審核的內容和方法等；第四，應當有審核報告及其后續跟蹤活動[7]來持續改進藥物警戒管理體系。
3.4改進
牛骨膠囊用明膠生產企業應根據內審發現的問題，調查問題產生的原因，采取相應的糾正和預防措施，并對糾正和預防措施進行跟蹤和評估，從而持續改進膠囊用明膠警戒管理體系。
4、結論
牛骨膠囊用明膠生產企業建立警戒管理體系后，通過體系的有效運行和維護，監測、識別、評估和控制牛骨膠囊用明膠不良反應及其他與牛骨膠囊用明膠有關的安全風險，可以極大限度地降低牛骨膠囊用明膠安全風險，保護和促進公眾健康。同時，牛骨膠囊用明膠生產企業應對本企業建立的警戒管理體系，按照PDCA循環，實行動態管理，持續改進。
參考文獻
[1]全國人民代表大會常務委員會.中華人民共和國藥品管理法（2019 年修訂）[EB/OL].2019-08-26.http://www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/content_5424780.htm.
[2]國家藥品監督管理局.藥物警戒質量管理規范[EB/OL].2021-05-07. http://www.gov.cn/gongbao/content/2021/content_5629614.htm.
[3]王丹丹，俞輝.《中國藥典》2020年版中膠囊用明膠標準注釋[J].中國藥品標準,2022,23(04):347-350.
[4]中華人民共和國農業農村部.農業部關于印發《國家牛海綿狀腦病風險防范指導意見》的通知[EB/OL].2017-06-12.http://www.moa.gov.cn/nybgb/2017/dqq/201801/t20180103_6133917.htm.
[5]European Commission HEALTH＆CONSUMER PROTECTION DIRECTORATE-GENERAL Scientific Steering Committee.UPDATED OPINION ON THE SAFETY WITH REGARD TO TSE RISKS OF GELATINE DERIVED FROM RUMINANT BONES OR HIDES,ADOPTED BY THE SCIENTIFIC STEERING COMMITTEE AT ITS MEETING OF 6-7 MARCH 2003[C/OL]. https://food.ec.europa.eu/system/files/2020-12/sci-com_ssc_out321_en.pdf.
[6]李媛媛，郭玲莉，張宏，等.藥品上市許可持有人藥物警戒文件體系構建[J].中文科技期刊數據庫（引文版）醫藥衛生，2022(01):274-277.
[7]國家市場監督管理總局，國家標準化管理委員會.管理體系審核指南：GB/T 19011-2021/ISO 19011:2018［S］. 北京：中國標準出版社，2021.
