摘要
自上世紀90年代起，監管機構陸續發布相關指南，推動對藥物及醫療器械與包裝材料的相容性的研究，相關法規亦在二十來年中逐步建立完善，本問梳理國際國內監管機構對醫療器械包材相容性的監管法規，結合實驗室經典案例深入解析，旨在進一步明確醫療器械包材研究內容。
一、研究背景
上世紀八九十年代，美國FDA在監管中陸續檢測到強致癌物多環芳香烴（PAHs）、致癌物亞硝胺類化合物和致敏物2-巰基苯并噻唑（2-MBT），開始重視相關可提取物的報告，業界自此逐漸關注對藥物包裝材料中金屬元素含量的考察。
1999年，FDA發布《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》，提出了藥物與包材相容性的概念，根據不同給藥途徑制劑與包裝系統發生相互作用的可能性建立了風險分級表（表格詳情見下文）。在此時期，藥物與包材相容性研究正式起步。
包裝系統起初來源于藥品領域，其研究內容主要針對直接接觸藥品的包裝系統進行闡述。包裝系統一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引入可致安全性風險的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
standard guide for biocompatibility evaluation ofmedical device packaging materials
醫療器械包材（生物）相容性的定義來源于ASTM F2475（國內轉化標準：T/CAMDI 033-2022《醫療器械包裝材料的生物學評價指南（征求意見稿）》），是指材料防止所包裝醫療器械在預期應用中對宿主產生不良反應的化學變化的固有能力。
三、醫療器械包材相容性相關法規發展
3.1 國際方面
1999年，FDA發布《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》，提出了藥物與包材相容性的概念，并建立制劑相容性風險分級表（見表1）。此表后來也被其他國家的法規（包括我國NMPA發布的三項指導原則）陸續引用，一直沿用至今，具有深遠的影響。
表1 制劑相容性風險等級
——《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》/《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》
2005年，歐盟EMEA發布《Guideline On Plastic Immediate Packaging Materials》，深入地描述了相容性的研究內容——提取研究和相互作用研究的原則。
2015年，美國藥典委員會分別發布USP <1663>和USP <1664>兩個關于藥用包裝/給藥系統相關可提取物和浸出物的指導原則。2020年，美國材料試驗協會（ASTM）發布《Standard Guide for Biocompatibility Evaluation of Medical Device Packaging Materials》，旨在推進醫療器械包裝材料生物學評價。
3.2 國內方面
2012年，我國NMPA（原CFDA）發布了第一項關于包材相容性的指導原則——《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術的指導原則（試行）》，并對制劑相容性風險等級進行了初步的區分（見表1）。
隨著研究水平飛速增長和監管力度的不斷加強，NMPA分別在2015年和2018年發布了針對玻璃容器和彈性體密封件相容性的指導原則，并在2015年修訂了直接接觸藥品包裝材料和容器標準，增加了YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》。這些法規的發布有效地幫助國內研究者們明確了方向，開拓了思路。
整體來看，為鼓勵企業開展科學有效的包裝材料相容性研究，各方監管機構都陸續發布了相關指南，旨在推進醫療器械包裝材料生物學評價。在實用過程中配合好就可以實現優勢互補，更高效地指導研究內容，為產品申報及質量控制提供科學全面的資料。
四、醫療器械包裝材料及其審評關注點
醫療器械包裝材料與藥包材基本一樣，根據材質的不同，通常可分為塑料包材、玻璃包材等。
根據材質的不同，在相容性評估過程中的審評關注點也是不同的：
玻璃
重點考察玻璃中堿性離子的釋放對器械pH的影響、有害金屬元素的釋放、玻璃的脫片的微觀形貌及重點元素含量、塑料對醫療器械的吸附等作用、膠塞中的特殊化合物等問題。
塑料
重點考察醫療器械酯溶性成分導致塑料中的添加劑加工助劑向醫療器械的轉移；塑料中添加劑、加工時分解產物對醫療器械的影響；塑料對醫療器械的吸附等作用。
其它材質
結合產品的材料、工藝過程等，考慮可能存在的風險并評估。
五、醫療器械包材相容性試驗指南
醫療器械包材相容性時需要考慮哪些內容呢？根據接觸情況的不同，ASTM F2475-20中給出了答案。該指南中將器械與包裝材料的接觸情況進行了分類，不同接觸情況推薦開展不同程度的研究內容，詳情如下表：
表2 生物相容性試驗指南
六、小結
本文簡單梳理了醫療器械包材相容性研究的歷史來源、法規及相關指導原則，通過對相容性研究發展歷程的回顧，提示藥械伙伴及時跟進相關的研究進展，特別是隨著業界對浸出物毒性認識的不斷深入，相容性評估標準及安全閾值相關要求/標準也在不斷的更新。
在開展相容性研究時，藥械企業需要根據不同的接觸情況評估需要開展的研究內容。值得注意的是，包裝與非固體（如凝膠狀、膏狀、溶液）醫療器械產生直接接觸時，應結合材質及器械的風險，重點考慮可提取物與浸出物研究。建議藥械企業在研發階段就先行布局，選擇合適的包材，更有利于產品申報和后續產品質量的控制。
【參考文獻】
[1] Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics
[2] Guideline On Plastic Immediate Packaging Materials
[3] 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術的指導原則（試行）》
[4] YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》
[5] USP <1663> Assessment of extractables associated with pharmaceutical packaging/delivery system.
[6] USP <1664> Assessment of drug product leachables associated with pharmaceutical packaging/delivery system
[7] ASTM F2475-20, Standard guide for biocompatibility evaluation of medical device packaging materials
[8] 《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術的指導原則(試行)》
[9] 《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》
[10] 《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》
[11] 《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》
[12] T/CAMDI 033-2022《醫療器械包裝材料的生物學評價指南年（征求意見稿）》
