生物學評價是醫療器械總體評價和開發的一部分，也是在風險管理過程范疇中的一項設計驗證活動。為特定的醫療器械開展生物學評價應綜合考慮器械的特性、已有的相關科學數據，并進行風險評定。國家藥監局器審中心為進一步規范藥物涂層球囊擴張導管醫療器械的管理，組織制定了《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則》，也為藥物涂層球囊擴張導管生物學評價提供新的思路。有關藥物涂層球囊擴張導管生物學評價。
該原則闡述了如下生物學評價相關問題：
問：藥物涂層球囊擴張導管如何開展生物學評價？
答：該產品宜參考GB/T 16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，宜重點關注藥物涂層相關長期風險并進行生物相容性評估。按照是否有藥物涂層對藥物涂層球囊擴張導管各部分進行分類，見下表：
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器械 |
接觸途徑 |
接觸時長 |
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藥物涂層的球囊 |
植入器械：血液 |
持久接觸 |
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（> 30天） |
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無藥物涂層的基礎導管或除藥物涂層球囊以外的管體部分 |
外部接入器械： |
短期接觸 |
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循環血液 |
（≤ 24小時） |
問：藥物涂層球囊擴張導管需要考慮哪些生物學終點？
答：按照GB/T 16886.1，藥物涂層的球囊應考慮的生物學風險終點包括：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性反應、慢性反應、植入反應、血液相容性、遺傳毒性、致癌性。
藥物涂層的基礎導管或除藥物涂層球囊以外的管體部分應考慮的生物學風險終點包括：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、血液相容性。
問：以上生物學終點是否均需要開展測試？
答：部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數據合并評估。
也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。
問：所含藥物影響生物學試驗結果如何評估？
答：對于產品所含藥物可能影響生物學試驗結果的，申請人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。
可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、致突變風險或其他毒理學試驗。不需額外開展試驗的，需說明理由。對應用于神經血管系統的產品，還需進行神經系統毒性評估。
問：藥械組合的相互作用風險應如何評估？
答：當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的藥品時，申請人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發生改變。
如產品使局部或系統的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。
問：臨床前動物試驗有哪些特殊關注點？
答：1、應充分評估、確認治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應及安全性。
主要觀察指標有：
器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴張前的藥物損失率）。
臨床安全性能（如死亡、動脈穿孔、急性血栓形成、嚴重限流夾層等嚴重的操作/器械相關并發癥的發生率）。
血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態學分析、組織病理學分析等。
試驗周期應觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機體對藥物的應答反應基本達到穩定狀態、治療部位的組織修復完成。
2、宜對藥物涂層球囊擴張導管（終產品）中的藥物開展藥代動力學研究。
雖然通常藥械組合醫療器械中的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關注局部組織藥物濃度變化情況。
一般建議選取多個時間觀察點，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動態觀察上述部位藥物濃度的出現、達到峰值水平、低于定量限的變化趨勢。
體內的藥代動力學研究需考慮多個藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學，如未考慮重疊使用的，應在說明書中警示不能重疊使用。
參考文獻：
[1] GB/T 16886.1, "醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗," 中華人民共和國國家標準, 2022.
[2] 國家藥品監督管理局. 藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則：國家藥品監督管理局通告2023年第9號[Z].
