本文通過介紹某制藥廠在設備清潔中的具體規程，從清潔驗證的開發階段、方案準備階段、驗證的實施階段以及清潔方法的監控再驗證方面入手，詳細闡述了企業在清潔管理中遇到的問題，并提出解決方案，以期為制藥企業設備清潔提供參考。
對于制藥企業而言，當某一產品生產完畢后，總會有一些微生物和少許原輔料殘留于設備中，在溫度和濕度達到一定程度時，微生物能夠與原輔料中殘留有機物出現無法物化反應，通過大量繁殖能夠形成不同類型代謝物，這些代謝物會從一定程度上影響藥物藥效甚至會產生毒副作用，從而使制藥企業每當生產一段時間或者更換產品后會存在產品質量問題，因此無論維修設備或設備空閑一段時間，首先需要實現設備清潔工作。對于制藥企業來說，清潔主要針對設備中殘留的微生物或者各種代謝物，其總量在不影響藥品規定的質量、藥效及安全性。
1、清潔管理的重要性
我國在1998 年開始推行GMP，最終目的是能夠最大限度的降低藥品生產過程中發生交叉污染，混淆差錯以及污染的風險。
制藥廠設備的清潔一直以來都是藥品安全生產的重要組成部分，設備的清潔效果直接關系到廣大藥品安全問題，2007 年上海的華聯事件可以說震撼了全國范圍內的制藥企業，經過這次教訓后，讓更多制藥企業清晰的認識到污染和交叉污染的風險。我國在2010 版的GMP中重點指出，清潔方法必須得到驗證，并且要證實清潔的效果，最大限度防止污染和交叉污染事件的發生。
2、清潔規程
2.1 系列方式
對于藥廠企業生產設備在清潔時可分為手動和自動清潔這兩種類型，或結合兩種方法同時開展。
手動清潔是由人工手持工具進行設備清潔，在清潔前需要將設備進行拆卸并轉移至規定場所完成清洗動作；自動清潔是由自動化設備按照設定流程實現設備清洗。這兩種清潔方法相比，自動清潔具有重視性較好的特點。但是在有些特定區域需要依靠人工清撿來完成，比如在批量生產車間產品方法更換與清潔方法不同時需要制定兩個規程，并且分開闡述，同樣如果生產車間用一種方法對水溶性殘留物進行清潔，而用另一種方法對水不溶性殘留物進行清潔，也應當將兩者分開給予闡述，并明確規定每種清潔方法的適用范圍。
2.2 清潔劑
藥廠設備清潔中所采用的清潔劑，必須具備對設備不腐蝕、能夠快速溶解殘留物、并且本身很難被清除，對環境無害或該清洗劑能夠被無害化處理，在選擇清潔劑時，盡可能選擇成分簡單且明確的清潔劑。
2.3 清潔程序
藥廠在設備清潔時需要遵循一定的規程，詳細描述清潔步驟以及各環節清洗次數和水平。
2.4 清潔周期
藥廠設備在清潔時應當有明確規定，在兩次清潔間隔時間應當獲得驗證，同時也需要針對設備連續生產時間從生產結束到開始清洗時間，以及設備下次生產的存放時間有明確規定。
2.5 人員培訓
對于制藥企業來說，清潔人員的工作態度、操作技能以及對設備生產加工的熟悉程度等對于設備最終清潔效果是十分重要的，因此，制藥企業工作人員需要高度重視對清潔人員的培訓教育。
3、清潔驗證
3.1 開發階段
在清潔驗證開發過程中，藥廠需要結合設備的生產，性能特點，工工藝等不同因素制定詳細清潔方法、規程，并針對所有從事清潔崗位的人員開展崗前培訓。
3.2 方案準備階段
第一，藥廠在設備清潔方案的準備階段，具體步驟如下：首先要驗證清潔劑，清潔劑驗證主要包含設備和清潔劑，適應性設備和管道密封圈是否能夠實現清潔劑吸收，在清潔的過程中是否需要進行消泡處理以及清潔后如何清除清潔劑等問題。一般清潔劑最好使用己驗證過的。
第二，取樣及檢驗。針對生產設備在清洗時如何選擇取樣點，通常選擇具有代表性且不易清洗位置，結合取樣復雜性決定這種取樣量，取樣方法包括淋洗和直接取樣，直接取樣是在設備表面進行取樣，進而判斷設備清潔度，典型的取樣方法為擦拭法，其是直接取樣法中常用的方法之一，要求設備內保持清潔干燥，在不存在其他不溶物的基礎上可采用擦拭法，但需要注意使用該方法前需要對取樣材料進行清潔水平檢查，確認該材料是否能夠影響取樣結果，但采用該方法時需要多次拆卸設備才能夠接觸被測試位置。淋洗取樣法主要適用于一些無法直接接觸、表面較大或者不能經常拆卸的系統。
往往淋洗樣品選取最后一次結果分析，該方法劣勢在于無法應用于沉積在設備某些位置的不容殘留物，結合設備使用情況，通常可聯合使用兩種方法進行評價，在取樣時需要通過驗證，再次分析驗證回收率及重要性，在設備清潔驗證時給出殘留物污染物檢測方法，必要時能夠針對分析方法專屬性、靈敏度進行驗證。
第三，確定殘留物的限度，針對制藥企業需要結合產品生產設備使用情況，產品質量，制定切實可行合理的檢測方法，以對殘留物的標準限度進行檢驗，當前全球普遍接受的限度標準原則如下：采用一定的檢測方法可達到客觀濃度，限度；正常治療劑量的限度，一般為1/1000 ；以目檢測為依據。
第四，驗證方案通常驗證方法包括目的明確，準備驗證所需的設備以及清潔方法；確定清潔規程；列出驗證人員名單以及參與單位；確定限度標準和參照物；詳細闡述取樣的方法、工具、所需的容器、溶劑、方法驗證等相關問題；用文字及示意圖等形式標明取樣計劃和具體位置。
3.3 驗證實施過程
嚴格按照有關方案進行驗證，實驗采集數據后進行結果評價，最終獲得結論，比如驗證結果存在清潔程序無法確保清潔效果可達到預期，這種情況下需要進行程序修改，查找原因并重新驗證，直到使最終驗證結果合格為止，實施驗證后需要詳細編制驗證報告。
報告內容包括：描述清潔規程的具體執行情況；最終檢驗結果及其評價：偏差記錄；最終驗證結果，其驗證結果包括合格和不合格這兩種，需要明確驗證結果，不能模棱兩可。
3.4 清潔方法監控及再驗證
第一，在日常監控中，監控已通過驗證且投入運行的方法，可通過回顧數據確定再驗證周期，通常監控方法是采用肉眼觀察是否存在殘留物，必要時可借助淋洗或擦拭采樣法進行取樣，在實際分析時，由于針對指定殘留物定量分析流程復雜，因此可適當開發一些具有快速、高靈敏度的非屬性檢驗法。
第二，變更管理針對于通過驗證設備清潔規程方法變更產品增加產品處方改變，會從一定程度上導致清潔設備規程發生變更，應當由專門人員審核，新建人員提交的變更申請之后，決定是否開展再驗證，當出現下列其中一種情形時，需要嚴格按照有關的清潔規程完成再驗證：第一，所采用的清潔劑或者需要重新修改清潔程序；第二，增加很難清洗的生產產品；第三，設備變更；第四，規程中明確再驗證需求。
4、結語
企業在清潔管理中遇到的最大問題就是交叉感染。為了防止交叉感染事件的發生，作為制藥企業應采取合理科學的措施將風險降到最低。一方面，通過生產過程中的有效防護和控制降低風險。另一方面，對生產前一種產品完畢的設備進行徹底清潔并對設備進行定期清潔驗證，確保上一批生產藥品的設備不會影響到下一批產品的質量或對藥品造成污染。除此之外，應強化日常清潔監管，提高企業的重視度，與此同時，不斷完善培訓機制，提升清潔人員的清潔水平，對關鍵控制點進行改進，逐步完善驗證方法。
總而言之，對于制藥企業來說，只有嚴格執行清潔規程，定期進行設備清潔驗證并做好設備的日常清潔工作，才能確保藥品的質量安全。
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