PAT（Process Analytical Technology，過程分析技術(shù)）起源于2001年7月的ACPS（the Advisory Committee for Pharmaceutical Science，制藥科學(xué)顧問委員會(huì)）討論。隨著制藥行業(yè)對(duì)PAT認(rèn)識(shí)的逐步深入，PAT 技術(shù)也逐步運(yùn)用到藥品研發(fā)生產(chǎn)與質(zhì)量管理等諸多方面。2004年，美國(guó)FDA發(fā)表了關(guān)于PAT的工業(yè)指南——《PAT——創(chuàng)新藥物的研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架》，明確了PAT的地位與作用，F(xiàn)DA認(rèn)為PAT是通過對(duì)有關(guān)原料、生產(chǎn)中物料及工藝的關(guān)鍵參數(shù)和性能指標(biāo)進(jìn)行實(shí)時(shí)（即在工藝過程中）檢測(cè)的一個(gè)集設(shè)計(jì)、分析和生產(chǎn)控制為一體的系統(tǒng)，和傳統(tǒng)質(zhì)量保證手段相比，在確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量方面，具有非常明確的優(yōu)勢(shì)。
常規(guī)的制藥生產(chǎn)通常是用批抽樣方式的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)來對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)的。盡管該常規(guī)方法已能很好地為公眾提供合格的藥品。而實(shí)施PAT則可以實(shí)現(xiàn)不需要通過批抽樣而通過過程持續(xù)監(jiān)測(cè)的方式實(shí)現(xiàn)全過程產(chǎn)品均符合標(biāo)準(zhǔn)。
制藥行業(yè)實(shí)施PAT主要有三個(gè)收益：增加對(duì)工藝/產(chǎn)品的了解，加強(qiáng)生產(chǎn)過程控制，并將產(chǎn)品質(zhì)量納人到設(shè)計(jì)階段。
其他收益包括降低運(yùn)營(yíng)成本、改進(jìn)質(zhì)量、積極的監(jiān)管影響、提高職業(yè)安全、積極研究和發(fā)現(xiàn)影響，以及減少對(duì)環(huán)境的影響。
制藥行業(yè)與實(shí)施PAT相關(guān)的收益
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收益分類
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PAT收益
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減少運(yùn)營(yíng)成本
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提高運(yùn)營(yíng)效率
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改進(jìn)周期時(shí)間（減少放行時(shí)間，參數(shù)放行，減少樣品制備時(shí)間，最大限度地減少依賴成品測(cè)試，更快地分析時(shí)間）
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減少運(yùn)營(yíng)成本
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可能持續(xù)加工
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實(shí)時(shí)監(jiān)控，反饋控制和結(jié)果
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減少存貨（通過參數(shù)放行和改進(jìn)周期時(shí)間）
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提高產(chǎn)能利用
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實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)計(jì)劃
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減少再加工的費(fèi)用
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質(zhì)量改進(jìn)
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提高質(zhì)量（降低產(chǎn)品的可變性，減少拒絕，報(bào)廢，失敗批和系統(tǒng)故障，并增加產(chǎn)品的可靠性）
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增加合規(guī)性
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提高產(chǎn)品的均勻性（確保批間一致性，減少變化）
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增加對(duì)工藝的理解
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質(zhì)量設(shè)計(jì)整合到工藝中
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在決策中使用科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的方法
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預(yù)防和避免召回
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減少患者風(fēng)險(xiǎn)包括供應(yīng)安全
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沒有取樣需求或減少取樣要求（減少或消除了抽樣誤差）
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提供關(guān)鍵工藝控制
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迅速識(shí)別假的原料藥
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積極的監(jiān)管影響
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對(duì)食品和藥品管理局適度的監(jiān)管負(fù)擔(dān)
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為監(jiān)管職能的改進(jìn)提供科學(xué)依據(jù)
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提高職業(yè)安全
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降低暴露于有害物質(zhì)中的風(fēng)險(xiǎn)
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積極的研究和發(fā)現(xiàn)影響
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減少產(chǎn)品研發(fā)周期/上市時(shí)間
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盡量減少對(duì)環(huán)境的影響
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減少對(duì)環(huán)境的影響（確保過程和工廠環(huán)境在環(huán)境法規(guī)允許范圍）
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減少生產(chǎn)中的廢物產(chǎn)生（溶劑廢物）
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從行業(yè)的角度來看，降低運(yùn)營(yíng)成本和提高質(zhì)量可能是最具有吸引力的，因?yàn)樗鼈儗?duì)利潤(rùn)產(chǎn)生直接的影響。降低運(yùn)營(yíng)成本可以通過增加產(chǎn)能利用率，以及提高運(yùn)營(yíng)效率（加工/ 包裝）來實(shí)現(xiàn)。
經(jīng)營(yíng)成本下降，也可以通過連續(xù)過程監(jiān)測(cè)和參數(shù)放行，以及改進(jìn)周期時(shí)間來達(dá)到（即從原材料接收到加工和包裝的增值步驟的時(shí)間）。據(jù)統(tǒng)計(jì)完成一醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)需要95天（以包衣片為例），而通常屬于制造過程的配藥、制粒、壓片和包衣則只有3~4天。如果通過實(shí)施PAT平均生產(chǎn)周期時(shí)間可從95天縮短到6天的業(yè)界最佳實(shí)踐水平，這將減少庫(kù)存和倉(cāng)儲(chǔ)成本并提供額外的容量。
通過 PAT可以消除在藥品質(zhì)量控制時(shí)所受的實(shí)驗(yàn)室能力的限制。傳統(tǒng)的制造規(guī)范需要將樣品轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室，用物理、化學(xué)、紅外光譜、紫外光譜、高效液相色譜法和氣相色譜等技術(shù)進(jìn)行分析。PAT的使用，可以減少樣品的收集和分析的周期。例如，按照藥典紅外光譜法檢驗(yàn)大約需要兩個(gè)小時(shí)，而相同的薄膜使用的近紅外反射方法（NIR）分析需要不到兩分鐘。而這種近紅外反射分析法（NIR）可在水分含量，活性成分鑒定，分析顆粒、片芯、包衣片和起泡劑方面也類似地可以減少分析時(shí)間。傳統(tǒng)方法需要15 分鐘確定水分含量，30 分鐘進(jìn)行鑒別和分析活性成分（ U V 和 HPLC方法），而近紅外反射方法完成水分含量、鑒別和化驗(yàn)分析測(cè)試不到一分鐘。
作為連續(xù)監(jiān)測(cè)和使用過程控制工具的直接結(jié)果，在制藥行業(yè)中實(shí)施PAT能提高產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)批次的加工步驟，能降低產(chǎn)品的可變性；減少失敗批次，減少?gòu)U料的數(shù)量，增加批間的一致性。批次失敗和廢料的減少將降低當(dāng)前的廢品量和返工次數(shù)。這將降低當(dāng)前水平的質(zhì)量成本 。減少分析次數(shù)將提高質(zhì)量部門的工作效率，從而進(jìn)一步降低質(zhì)量成本。
PAT可用于召回的預(yù)防，來減少消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn)。通過使用過程分析，如近紅外分析，在理論上可能對(duì)其所生產(chǎn)的每個(gè)藥片進(jìn)行鑒定、檢測(cè)和劑量均勻性的檢測(cè)。從而降低產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是用于生產(chǎn)多種活性成分和劑量濃度的非專用的生產(chǎn)設(shè)施。結(jié)合多元分析和過程控制工具，過程分析能確保實(shí)時(shí)批間一致性。批間一致性將在過程中提高一致性，確保能持續(xù)生產(chǎn)達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致產(chǎn)品。通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和控制，減少消費(fèi)者可能使用到污染制品或不符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。PAT也可以實(shí)現(xiàn)原材料的快速篩選，識(shí)別假冒偽劣材料，進(jìn)一步提高消費(fèi)者的安全。
PAT在制藥行業(yè)內(nèi)的實(shí)施將對(duì)監(jiān)管產(chǎn)生積極的影響。他們推測(cè)PAT將提高法規(guī)的科學(xué)依據(jù)，緩和監(jiān)管負(fù)擔(dān)。PAT在行業(yè)內(nèi)應(yīng)用的成果將會(huì)以增加職業(yè)安全的形式，帶來健康、安全、環(huán)境效益，減少生產(chǎn)操作對(duì)環(huán)境的影響。過程分析可用于監(jiān)測(cè)生產(chǎn)設(shè)施，以確保環(huán)境維持在特定的條件下。
P A T 指南
過程分析測(cè)量物料的物理、化學(xué)和生物特性。它們收集定量數(shù)據(jù)（水分含量，粒度，有效成分定量，微生物數(shù)量）和定性數(shù)據(jù)（微生物鑒別，活性成分鑒別）。這種方法可以進(jìn)行無破壞數(shù)據(jù)收集，需要制備最少的樣品，與傳統(tǒng)方法相比，能更快速和實(shí)時(shí)響應(yīng)。數(shù)據(jù)的完整性必需確保符合相關(guān)法規(guī)，這就要求對(duì)電子簽名、安全性、審計(jì)跟蹤功能進(jìn)行特定控制。
PAT的工業(yè)指南將過程分析歸為四類，基于樣品測(cè)量發(fā)生在過程中的階段進(jìn)行區(qū)別：
在線（樣品從生產(chǎn)線上采集、分離、緊臨工藝流程進(jìn)行分析）
線中（樣品來自生產(chǎn)線，可能會(huì)回到工藝流程中）
線上（樣品未離開工藝流程，可以是侵人性的或非侵人性的）
離線（樣品從生產(chǎn)線上采集、分離，分析遠(yuǎn)離工藝流程，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行）
這四個(gè)類別中，線中和線上的過程分析具有降低經(jīng)營(yíng)成本和提高產(chǎn)品質(zhì)量的最大潛力；與在線和離線相比，減少對(duì)樣品的要求和樣品處理。線中和線上的過程分析減少了樣品處理和樣品制備的錯(cuò)誤，從而降低了復(fù)試和周期時(shí)間。
過程分析可以用于確定原材料、中間品和成品的下列屬性：顆粒大小和形狀、水分含量、有效成分定S 、溶解度、片劑硬度。
近紅外光譜法
近紅外顆粒的大小對(duì)于混合粉或粉狀的藥品原材料是很重要的，因?yàn)樗绊懳锢硇再|(zhì)，如粉末的流動(dòng)性、溶出速率、可壓性和片劑硬度。監(jiān)測(cè)顆粒大小和制造過程的控制，能防止產(chǎn)品的過度加工。
過程分析已用于確定濕法制粒的終點(diǎn)。濕法制粒包括三個(gè)過程：攪拌、噴霧和干燥，在最后階段，水分的含量是一個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)參數(shù)。確定水分含量 的傳統(tǒng)方法需要對(duì)顆粒采樣，然后通過卡氏水分分析或水分測(cè)定儀進(jìn)行“干燥失重”分析。這些技術(shù)需要進(jìn)行離線/ 在線分析，因此需要操作員介人收集樣本。為了獲得實(shí)時(shí)結(jié)果，近紅外光譜被認(rèn)為可以進(jìn)行離線和線上的過程分析。線上的校正模型提供對(duì)樣品進(jìn)行水分含量確定的足夠預(yù)測(cè)能力。近紅外光譜方法已被用于確定和量化顆粒（流化床和濕顆粒）、壓片、包衣、含水的產(chǎn)品，以及泡罩產(chǎn)品中的活性成分和輔料。
近紅外光譜方法也被用于確定原料、蒸發(fā)溶劑、包裝成分鑒別，如過氧化氫的形成監(jiān)測(cè)等安全應(yīng)用，及硬度測(cè)定。
拉曼光譜
由于信號(hào)強(qiáng)度和A P I濃度之間的關(guān)系，拉曼光譜適用于醫(yī)藥產(chǎn)品的定量分析。拉曼光譜已經(jīng)被評(píng)估用于顆粒、壓片、藥物小丸和固體的混合物中有效成分的鑒別和量化；可離線和在線使用。拉曼光譜技術(shù)也可作為過程控制用于監(jiān)測(cè)A P I中的水合狀態(tài)。
與近紅外光譜傳輸模型相比，拉曼光譜使用表面取樣，收集的數(shù)據(jù)來自片劑上更小的體積，這就解釋了出現(xiàn)較高的預(yù)測(cè)誤差的原因。使用旋轉(zhuǎn)樣品架增加照射的表面積，已被證明可以減少拉曼模型的預(yù)測(cè)錯(cuò)誤。
C C D 相機(jī)
使用圖像傳感器（ CCD攝像頭和高能量 X E 照明系統(tǒng)）評(píng)估高剪切造粒機(jī)生產(chǎn)的顆粒大小。圖像傳感器與模糊邏輯控制系統(tǒng)結(jié)合來控制高剪切造粒機(jī)中顆粒的增長(zhǎng)，以防止顆粒增長(zhǎng)過快。該系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確、可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不受原料和操作條件限制的顆粒。
也有使用的單色CCD相機(jī)評(píng)估在流化床造粒過程中顆粒大小的增長(zhǎng)。在線對(duì)顆粒樣品進(jìn)行分析，通過 CCD相機(jī)成功地監(jiān)測(cè)顆粒增長(zhǎng)和流化床造粒過程的終點(diǎn)。
X 射線衍射
X - 射線粉末衍射可作為在線過程分析來監(jiān)測(cè)造粒過程和顆粒結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的工藝參數(shù)。
FT - I R 過程分析
過程分析可以用于A P I合成評(píng)價(jià)。使用線上 F T - I R 過程分析來監(jiān)測(cè)和控制合成步驟，因?yàn)檫^程可以確保A P I質(zhì)量和預(yù)測(cè)再加工一批的需要。
F T - IR 連接 ATR 探頭可以實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物鹽的形成過程，傳統(tǒng)的滴定法和高效液相色譜分析儀器無法完成同樣的任務(wù)。F T -IR ATR 允許區(qū)分單鹽和雙鹽，允許實(shí)時(shí)確定合成終點(diǎn)。其他的好處包括提高了質(zhì)量監(jiān)測(cè)，更高的產(chǎn)量和實(shí)驗(yàn)室與F T - I R 間的方法更容易轉(zhuǎn)換，所有這些都有助于提高效率。
FT - I R 過程分析
LIF 技術(shù)是在藥物制劑中進(jìn)行熒光材料的選擇（通常有效成分）。LIF 是用來測(cè)量發(fā)射波長(zhǎng)作為波長(zhǎng)激發(fā)的結(jié)果。LIF 技術(shù)是一種非破壞性的PAT分析工具，用來分析粉攪拌動(dòng)力學(xué)和混合一致性，以及藥片有效成分的含量。LIF 尤其在制藥行業(yè)將有非常大的用處，因?yàn)閮砂俜N的主要活性成分中60%有發(fā)熒光的特性。對(duì)混合在線LIF 的好處是獲得實(shí)時(shí)混合動(dòng)力學(xué)的結(jié)果和減少由于取樣所導(dǎo)致的錯(cuò)誤和時(shí)間浪費(fèi)。
持續(xù)改進(jìn)/知識(shí)管理/信息技術(shù)系統(tǒng)
整合的 PAT結(jié)果（過程分析，多因素分析和過程控制工具）導(dǎo)致大量數(shù)據(jù)的生成，將會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹R(shí)。知識(shí)管理工具能夠提供數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的方法與使用模型，過程模擬工具和模式識(shí)別工具以開發(fā)過程知識(shí)和理解。應(yīng)設(shè)計(jì)知識(shí)管理系統(tǒng)來擴(kuò)大產(chǎn)品的推廣從設(shè)計(jì)到產(chǎn)品開發(fā)階段和隨后的生產(chǎn)。知識(shí)的基礎(chǔ)包括關(guān)鍵工藝參數(shù)的信息；數(shù)據(jù)管理可被用于作為過程改進(jìn)的基礎(chǔ)。
為了最大限度地發(fā)揮PAT的益處，必須對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析和呈遞以表明產(chǎn)品符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。此信息可以歸納在電子的批記錄或外部的信息庫(kù)中，從多種來源收集數(shù)據(jù)和過程指令。
QA可以核實(shí)關(guān)于原材料、中間品和成品滿足放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的電子批記錄中的數(shù)據(jù)。也可以使用電腦控制錄入電子批記錄，以防止原材料、中間品和成品的屬性不符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)被意外放行。這種電腦控制確保質(zhì)量不會(huì)受到影響，并降低了產(chǎn)品召回的風(fēng)險(xiǎn)。
驗(yàn)證要求
PAT包括過程分析、多元分析工具、過程控制工具和持續(xù)改進(jìn)/ 知識(shí)管理/ 信息技術(shù)的系統(tǒng)集成。這樣一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)整合 要求要考慮以下五個(gè)驗(yàn)證/ 校驗(yàn)活動(dòng)：分析方法驗(yàn)證、傳感器校準(zhǔn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)，以及工藝驗(yàn)證。
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證
所有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、科學(xué)儀器和加工設(shè)備在GxP法規(guī)管理下（ GMP、良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范和良好的臨床實(shí)踐規(guī)范）必須進(jìn)過驗(yàn)證。這包括計(jì)算機(jī)硬件、軟件、網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備、儀器，以及程序的創(chuàng)建、修改、維護(hù)、歸檔、檢索和/ 或分發(fā)數(shù)據(jù)，以及在開發(fā)、測(cè)試、制造及分銷中的使用。
由電腦系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)應(yīng)被歸類為電子記錄或電子簽名。電子記錄是任何形式的組合，即文字，圖形，數(shù)據(jù)，音頻，圖片或其他以數(shù)字形式呈遞的、由計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)創(chuàng)建、修改、維護(hù)、歸檔、檢索和/或分配的信息。電子簽名是計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)的編輯，任何符號(hào)的使用、采用或某個(gè)人的授權(quán)，等同于個(gè)人的手寫簽名。
驗(yàn)證計(jì)劃描述了為了驗(yàn)證GXP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)要實(shí)施的活動(dòng)。
IQ 是確認(rèn)工藝設(shè)備（包括硬件和軟件）及配套系統(tǒng)遵守相關(guān)的守則和經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)意圖，并且考慮到制造商的建議。IQ方案中應(yīng)定義GXP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)安裝過程中需要進(jìn)行的測(cè)試，包括驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。IQ 報(bào)告文件應(yīng)該記錄IQ 方案的執(zhí)行和國(guó)家驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到滿意的結(jié)果。所有軟件都要?dú)w檔并安裝。IQ方案的原理應(yīng)直接與DS的性能和表現(xiàn)相關(guān)。
OQ 建立了設(shè)備（硬件和軟件兩方面的）和子系統(tǒng)能夠堅(jiān)持既定限度內(nèi)運(yùn)行的信心。OQ 方案應(yīng)由指定的跨職能團(tuán)隊(duì)進(jìn)行書面批準(zhǔn)，并應(yīng)確定將對(duì)系統(tǒng)OQ 進(jìn)行驗(yàn)收的標(biāo)準(zhǔn)和需要進(jìn)行的測(cè)試。OQ 報(bào)告應(yīng)記錄并陳述測(cè)試結(jié)果是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。OQ 方案的內(nèi)容涉及FS （功能規(guī)范）的文件和性能。
PQ確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是有效的和可重復(fù)的。它應(yīng)該由跨功能的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行準(zhǔn)備和批準(zhǔn)，并應(yīng)確定在 PQ中應(yīng)該實(shí)施的測(cè)試和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。PQ 的報(bào)告應(yīng)該記錄PQ 執(zhí)行后的測(cè)試結(jié)果，并說明其是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。任何的策略或程序都應(yīng)該在PQ前完成確認(rèn)，若需要實(shí)施新的或增強(qiáng)的GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，則應(yīng)對(duì)這些政策或程序進(jìn)行修訂或創(chuàng)建。過程 PQ 的方案原理應(yīng)直接與文件和URS的性能相關(guān)。
NIR（近紅外光譜） 分析方法驗(yàn)證的要求
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驗(yàn)證參數(shù)
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NIR程序的類型
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定性
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定量
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特異性
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線性
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范圍
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準(zhǔn)確度
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精密度一重現(xiàn)的
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精密度一中間的
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耐用性
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設(shè)備確認(rèn)
設(shè)備確認(rèn)確保直接參與市售產(chǎn)品的制造、測(cè)試、控制、包裝、儲(chǔ)存和銷售的實(shí)驗(yàn)室以及生產(chǎn)設(shè)施和系統(tǒng)符合 GMP。它能夠證明PAT分析和生產(chǎn)設(shè)備適用于預(yù)期目的。
設(shè)備確認(rèn)由要求和標(biāo)準(zhǔn)文件、IQ 、OQ、PQ 階段組成。IQ 是所有安裝的關(guān)鍵方面符合生產(chǎn)商/ 工程學(xué)的建議、設(shè)計(jì)目標(biāo)、相關(guān)電氣/ 建筑代碼和安全標(biāo)準(zhǔn)要求的文件性證明。0 Q 是確認(rèn)設(shè)備按預(yù)定目標(biāo)操作，能滿足在操作參數(shù)的范圍內(nèi)運(yùn)行的文件性證明。0 Q 包括對(duì)操作的確認(rèn)，從而確保設(shè)備符合證書的標(biāo)準(zhǔn)。最后，PQ是確認(rèn)整套設(shè)備可以在生產(chǎn)環(huán)境中，在預(yù)計(jì)的操作范圍內(nèi)能按預(yù)期需求工作，并能滿足用戶要求的文件性證明。
當(dāng)驗(yàn)證用于PAT程序的近紅外光譜儀器時(shí)，應(yīng)該評(píng)估確認(rèn)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該注意的是，USP 1119 近紅外光譜法 確定的是最低的驗(yàn)證要求，設(shè)備制造商可能提出額外的驗(yàn)證測(cè)試案例的建議。
工藝驗(yàn)證
工藝驗(yàn)證是對(duì)過程能力的論證，包括設(shè)備，原材料，環(huán)境控制和主配方，確認(rèn)過程能否始終如一地生產(chǎn)出滿足標(biāo)準(zhǔn)的成品。對(duì)于無菌劑型，液體口服劑型，固體口服劑型，粉末，膏劑和霜?jiǎng)┑尿?yàn)證要求和方法不同；監(jiān)管機(jī)構(gòu)已針對(duì)這些不同劑型開發(fā)出多種相應(yīng)的指導(dǎo)性文件。傳統(tǒng)制藥驗(yàn)證模式要求制造過程是可重復(fù)的。典型的是使用傳統(tǒng)的分析方法測(cè)試三個(gè)連續(xù)的批次。在推薦的 PAT框架下，這種傳統(tǒng)的驗(yàn)證三個(gè)批次將會(huì)被過程的持續(xù)監(jiān)測(cè)所取代，以確保成品的質(zhì)量。監(jiān)測(cè)會(huì)導(dǎo)致校準(zhǔn)和驗(yàn)證模型中持續(xù)的數(shù)據(jù)更新。通過數(shù)據(jù)的積累和對(duì)過程知識(shí)了解的不斷增加，質(zhì)量保證是內(nèi)置于產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的，而不是只對(duì)成品進(jìn)行檢驗(yàn)。這一了解的加深，也將允許藥品生產(chǎn)者在保證關(guān)鍵產(chǎn)量的前提下，根據(jù)投入（原材料，工藝條件）的變化進(jìn)行調(diào)整。這將產(chǎn)生一致的產(chǎn)品質(zhì)量屬性，并減少?gòu)U棄批次。
在使用用于工藝驗(yàn)證的PAT之前，PAT分析和設(shè)備必須經(jīng)過確認(rèn)和校驗(yàn)，同時(shí)有支持性信息技術(shù)基礎(chǔ)。用于 PAT應(yīng)用程序的分析方法也必須完成驗(yàn)證，以確保生成數(shù)據(jù)的有效性。這些活動(dòng)完成后，PAT可以被用來監(jiān)測(cè)制造過程。
校驗(yàn)
校驗(yàn)系統(tǒng)和程序的確立是為所使用的科學(xué)儀器和加工設(shè)備而建立的，這些儀器和設(shè)備對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量制造和測(cè)試是非常關(guān)鍵的。校驗(yàn)方案確保所有設(shè)備根據(jù)內(nèi)部要求在可持續(xù)的基礎(chǔ)上準(zhǔn)確、可靠地運(yùn)行。校驗(yàn)是維持驗(yàn)證狀態(tài)必不可少的步驟。PAT中必須強(qiáng)調(diào)的兩個(gè)校驗(yàn)方面是方法（即近紅外光譜校正模型和定性庫(kù)）和硬件（即近紅外光譜儀器校準(zhǔn)）。
PAT成功實(shí)施的關(guān)鍵是對(duì)驗(yàn)證過的分析方法實(shí)時(shí)性能進(jìn)行評(píng)估。樣品的收集必須能夠代表產(chǎn)品屬性范圍。在為校驗(yàn)方法選擇樣本時(shí)，應(yīng)評(píng)估多種因素 。
制藥行業(yè)實(shí)施P A T相關(guān)的挑戰(zhàn)
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挑戰(zhàn)分類
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特別的PAT挑戰(zhàn)參考
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當(dāng)前的基礎(chǔ)設(shè)施不能推動(dòng)P A T的應(yīng)用
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在當(dāng)前的設(shè)施中不存在信息技術(shù)架構(gòu)的要求
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缺乏高級(jí)管理層支持
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當(dāng)前資源約束
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當(dāng)制造I 期和Ⅱ期藥品時(shí)，應(yīng)用PAT有困難（藥品配方還沒最終確定）
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產(chǎn)生大量連續(xù)數(shù)據(jù)（在系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，系統(tǒng)的限制需要被考慮）
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系統(tǒng)需要處理針對(duì)多用戶的實(shí)時(shí)訪問（系統(tǒng)約束）
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有限的雇員知識(shí)基礎(chǔ)
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復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型能夠?qū)е虑?/span>
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需要2 4 /7 工具和軟件支持
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法規(guī)的挑戰(zhàn)
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21CFR1I部分的法規(guī)要求
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驗(yàn)證要求不明確
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不覺察法規(guī)的動(dòng)機(jī)
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PAT應(yīng)用的成本
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投資回報(bào)
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法規(guī)不確定性，包括法規(guī)審批延誤
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對(duì)于校正，需要很多符合和超出規(guī)范的樣品,這將增加成本
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證明PAT和傳統(tǒng)方法的等效性
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行業(yè)最關(guān)注和擔(dān)心的方面
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制藥行業(yè)的態(tài)度——沒有原因的改變狀態(tài)是好的
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在當(dāng)前制造工藝中應(yīng)用PAT可能暴露制造工業(yè)的不足
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積累數(shù)據(jù),可能敁示基于傳統(tǒng)檢測(cè)方法可以接受的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的不足
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應(yīng)用PA T可能導(dǎo)致召回增加
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未察覺的利潤(rùn)
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工藝挑戰(zhàn)
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工藝分析( 傳感器）有漂移傾向
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校準(zhǔn)模型要求針對(duì)產(chǎn)品和工藝變更進(jìn)行經(jīng)常更新
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工藝容易受到非模型化事件的影響
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另一個(gè)挑戰(zhàn)包括目前的生產(chǎn)設(shè)施內(nèi)缺乏基礎(chǔ)設(shè)施。信息技術(shù)，包括制造設(shè)備局域網(wǎng)與網(wǎng)絡(luò)的能力，可能是對(duì)現(xiàn)有設(shè)施的挑戰(zhàn)。路由器，交換機(jī)，服務(wù)器和現(xiàn)有設(shè)施的網(wǎng)絡(luò)的安裝會(huì)增加PAT實(shí)施項(xiàng)目的成本。相關(guān)的挑戰(zhàn)包括連續(xù)的基礎(chǔ)上運(yùn)行大量數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)的管理能力和同時(shí)被多個(gè)用戶實(shí)時(shí)訪問的處理能力。這些因素對(duì)系統(tǒng)施加了過載，可能會(huì)導(dǎo)致停機(jī)或數(shù)據(jù)丟失。為了最大限度地減少停機(jī)時(shí)間和數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)運(yùn)行的儀器、軟件和局域網(wǎng)絡(luò)的支持是必需的，這也同時(shí)會(huì)導(dǎo)致成本增加。
由于PAT實(shí)施成本的問題，一些組織內(nèi)僅有有限的高級(jí)管理層支持其實(shí)施。問題集中在投資回報(bào)，以及數(shù)據(jù)的積累方面，這可能會(huì)使過程中的不足之處更加突出。這些不足之處可能不妨礙成品的生產(chǎn)，并且在傳統(tǒng)測(cè)試方法的基礎(chǔ)上可以被接受，但處理能力低。在這種情況下，關(guān)注的重點(diǎn)是召回可能的增加。
克服制藥行業(yè)關(guān)于P A T 的有限認(rèn)識(shí)是一項(xiàng)主要的挑戰(zhàn)。據(jù)國(guó)外一份調(diào)查顯示，只有一半的受訪機(jī)構(gòu)了解FD A 的 PAT指南。只有 14%接受調(diào)查的組織目前正在實(shí)施PAT。
本章討論的挑戰(zhàn)，與目前醫(yī)藥行業(yè)面臨的資源限制，以及有限的關(guān)于 PAT過程分析的知識(shí)聯(lián)系在一起，看來似乎是限制PAT實(shí)施的主要因素。
總結(jié)
制藥行業(yè)中的傳統(tǒng)制造模式是建立在批量處理的基礎(chǔ)上的，在預(yù)定的時(shí)間間隔和處理步驟中收集樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室分析。此生產(chǎn)方法檢測(cè)最終產(chǎn)品的質(zhì)量，會(huì)造成不理想的效率，高水平的返工和報(bào)廢，為合規(guī)性造成高成本，以及低水平的持續(xù)改進(jìn)。從目前的模式轉(zhuǎn)向 P A T 的一個(gè)主要好處在于將質(zhì)量融合在產(chǎn)品中。將質(zhì)量 融入過程中可能提高過程的質(zhì)量，增強(qiáng)合規(guī)性，提高能力和效率，和/ 或降低制造和質(zhì)量成本。
PAT的方法需要全面實(shí)施過程分析、多元分析工具、過程控制工具和持續(xù)改進(jìn)/ 知識(shí)管理/信息技術(shù)系統(tǒng)。PAT系統(tǒng)的復(fù)雜性造成監(jiān)管方式和驗(yàn)證方面的不確定性。F D A 的 PAT行業(yè)指南試圖減少不確定性和感受到的壁壘。雖然監(jiān)管和驗(yàn)證的不確定性已被確定為阻礙PAT在制藥行業(yè)實(shí)施的重要障礙，其實(shí)最大的障礙還是投資回報(bào)，尤其是短期回報(bào)。PAT的元素，如信息技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，過程分析（ N I R ) , 過程控制和有知識(shí)技能的員工都需要大量的投資。這也許就是限制因素，特別是在降低股東回報(bào)和市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，增加仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，減少研究和開發(fā)的生產(chǎn)力，以及增加研究和開發(fā)成本方面。
相關(guān)法規(guī)
【1】美國(guó)ＦＤＡ工業(yè)指南：創(chuàng)新的藥物開發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保障框架體系——ＰＡＴ
【2】美國(guó)ＦＤＡ工業(yè)指南：新興技術(shù)應(yīng)用的先進(jìn)性使得藥品生產(chǎn)基礎(chǔ)現(xiàn)代化
【3】歐盟GMP附錄15 《確認(rèn)與驗(yàn)證》
【4】歐盟GMP附錄17《實(shí)時(shí)放行測(cè)試（征求意見稿）》
【5】EMA 工藝驗(yàn)證指南
【6】USP- 1119 近紅外光譜
【7】歐洲藥典通論5.24草案：化學(xué)成像
【8】歐洲藥典拉曼光譜相關(guān)章節(jié)
