講到清潔驗證，我們先說其法規和指南，這樣我們后續文章中部分的觀點，我會直接寫明來自于哪個法規指南，便于大家自行查閱。
需要注意的是，由于法規指南都來源于不同的機構，而不同的監管機構的理念可能彼此之間存在差異，就導致這些法規指南中可能存在部分不一致的內容，至于讀者要遵守哪些法規指南，那還要基于讀者產品的法規市場以及個人理解來決定。
下面我們將列出涉及清潔驗證的相關法規指南：
1.GMP
首先我們要了解企業應當進行清潔驗證是GMP的要求，無論是FDA、EU還是NMPA，都在GMP中列明了清潔的相關要求。不同的是FDA的21CFR屬于“規章”，其只是寫明了設備設施清潔合格的要求，并未使用過多的內容來描述清潔驗證的內容，而是在指南或指導原則中寫明了FDA的期望。而EU GMP和中國GMP的正文中寫明了對清潔驗證的要求。EU GMP附錄15 Qualification and Validation中單獨將清潔驗證作為一節來進行了規定，NMPA在2015年發布的GMP附錄：確認與驗證中也單獨將清潔驗證作為其中的一個章節來進行了規定。不過需要注意的是EU GMP（Volume 4）在其法律法規體系中屬于Guideline，是不需要強制執行的。而中國GMP最初是屬于“部門規章”，但是國家市場監督管理總局在2022年8月份發布關于廢止和修改部分規章的決定（征求意見稿）中，擬將GMP納入“規范性文件”管理，但是無論是屬于部分規章還是規范性文件，中國GMP都是要求強制執行的，所以大家如果要理解清潔驗證的要求，應優先學習GMP中的內容。
2.官方機構指南
除了GMP之外，部分官方機構也發布了行業指南或者指導原則對清潔驗證的相關內容進行了細化要求和說明，作者將部分官方機構發布的指南進行了整理匯總，詳見下表：
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發布機構 |
指南名稱 |
頒布年份 |
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FDA |
Guide to inspections validation of cleaning processes清潔工藝驗證檢查指南 |
1993年 |
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EMA |
Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities在共用設施中生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南 |
2015年 |
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Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’基于風險防止藥品生產中交叉污染以及 “共用設施中不同藥品生產風險識別所用基于健康的暴露限設定指南” 實施問答 |
2018年 |
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WHO |
Points to consider when including Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation清潔驗證中包括基于健康的暴露限（HBEL）時的考慮要點 |
2021年 |
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PIC/S |
PI052-1 Inspection of health based exposure limit (HBEL) assessments and use in quality risk management基于健康的暴露限值（HBEL） 的評估及其在質量風險管理中的使用的檢查指南 |
2020年 |
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PI053-1 Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’基于風險防止藥品生產中交叉污染以及 “共用設施中不同藥品生產風險識別所用基于健康的暴露限設定指南” 實施問答 |
2020年 |
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CFDI |
藥品共線生產質量管理指南（征求意見稿） |
2021年 |
3.行業協會發布指南或行業視角
部分行業協會例如PDA、ISPE等也發布了多個指南對“清潔驗證”這個主題進行了細化的指導，詳見下表：
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發布機構 |
指南名稱 |
頒布年份 |
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PDA |
PDA TR29 Points to Consider for Cleaning Validation清潔驗證考慮要點 |
2012年 |
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PDA TR49 Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation生物制藥清潔驗證考慮要點 |
2010年 |
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ISPE |
Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls清潔驗證生命周期-應用、方法和控制 |
2020年 |
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APIC |
Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants原料藥工廠中清潔驗證指南 |
2021年 |
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ASTM |
E3106-18 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation基于科學和風險的清潔工藝開發和驗證的標準指南 |
2018年 |
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E3219-20 Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)基于健康的暴露極限（HBEL）推導的標準指南 |
2020年 |
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Pharmaceutical online |
Cleaning Validation for the 21st century21世紀清潔驗證 |
2019年 |
* 需注意的是，表中列明的指南并不一定是指導清潔驗證內容的，但是部分指南對清潔驗證過程中的某些內容很關鍵，例如HBEL的推算。
上述的法規指南都表明了監管方和行業協會的態度和目前的看法，不同于監管機構，行業協會在指南的指導方面具有更好的靈活度。但是自2015年EMA發布HBEL指南（Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities在共用設施中生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南）之后，行業內都將HBEL作為清潔驗證合格限度的算法之一，導致2015年后大量的指南或指導原則更新，我們也可以看出，上述列舉的大部分機構，包括WHO、ISPE、APIC等都在2015年后更新了其指南，其主要升級的原因就是合格限度計算方法的更新以及生命周期概念的引入。
二、 清潔驗證生命周期概念
FDA在2011年發布了《行業指南—工藝驗證：一般原則與規范》，將工藝驗證分為工藝開發、工藝性能確認、持續工藝確認。FDA在該指南中，將生命周期的概念引入到工藝驗證活動中，將前端的工藝開發以及后端的持續工藝確認放入了工藝驗證活動中，從此工藝驗證不再是一次性的活動，而是一個持續監測并不斷優化的過程。
同樣，清潔驗證也適用于該理念，PDA在2012年更新的PDA TR29《清潔驗證考慮要點》中就已經引入了這個概念，將清潔驗證也分為了清潔工藝的開發與設計、清潔驗證/確認和驗證狀態的維護。而在2020發布的ISPE清潔驗證指南、2021年發布的WHO清潔驗證指南、APIC的清潔驗證指南中也引入了這個概念，NMPA在2021年發布的《藥品共線生產質量管理指南（征求意見稿）》中也引入了這個概念。
在后續發布的指南中，清潔驗證的生命周期逐漸的完善化，目前主要是分為清潔工藝開發、清潔驗證/確認以及持續清潔確認，簡單來說，清潔工藝的開發就是對清潔工藝在實驗室的研究和評估，確認清潔工藝的CQA和CPP，并進行實驗室確認的過程，這個過程往往也涉及到清潔驗證分析方法的開發和驗證。而清潔驗證/確認則是我們傳統的連續3次的清潔驗證，在這個過程中我們會進行取樣并檢測以證明我們的清潔方法是有效且穩定的。后續的持續清潔確認則是基于質量風險管理而制定出的后續監測方案，有可能只需要進行目測，也有可能是每批監測。我們將在正文中進行描述。
清潔驗證的生命周期和工藝驗證的生命周期是類似的，都是起始于清潔方法的開發和設計，從源頭開始進行控制，結束于產品退市或方法取消，在過程中進行持續監測。但是也存在著很大的不同，相比于工藝驗證中可能存在著大量的變異來源以及批內差異而言，清潔驗證并沒有這么復雜，關于統計學的應用也會比工藝驗證略微簡單，我們也會在后續對應章節中描述這塊內容。
三、 清潔工藝的開發和設計
好，看到這里，我們終于開始進入清潔驗證的正文了。我們先來講講清潔驗證生命周期的第一部分：清潔工藝的開發和設計。實際上目前國內大部分廠家這塊工作都是欠缺的，相比于清潔工藝的開發與設計，他們更愿意花費時間和金錢在產品生產工藝的開發和設計上，特別是FDA在近年來推行QbD（質量源于設計）的理念，大部分企業都在產品工藝開發上投入了大量的時間和金錢，進行DOE（實驗設計）或OFAT（單因子法），而在清潔方法的開發上，他們甚至連簡單的實驗室模擬都不做，僅僅是給生產提供部分溶解度信息，由生產車間使用通用方法來進行清潔，而這也往往是后續清潔驗證失敗的主要原因之一。
那么我們今天就來講講清潔工藝開發和設計需要做什么呢？
在我們開始這個話題之前，我們回答這么2個問題：
a）清潔的目的是什么？
b）清潔驗證的目的是什么？
先回答第一個問題，清潔的目的是為了將污染物去除，來防止污染和交叉污染。
第二個問題EU GMP和中國GMP進行了解答，我們看一下：
EU GMP：清潔驗證是有記錄的證據表明，給定的清潔規程有效且可重復地去除了污染物、先前產品的殘留物與低于預定義閾值的清潔劑。目的是證明清潔過程始終符合預定的驗收標準。
中國GMP：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。
EU GMP說的比較拗口，我們來轉化成白話，既清潔驗證的目的是為了證明清潔方法的有效性和持續性，證明清潔方法能夠持續有效的將共用設備中污染物清潔至合格標準，防止污染和交叉污染。
在我們轉化的這句話中，我們有這么幾個關鍵詞：清潔方法、公用設備、污染物、合格標準。
我們清潔工藝的開發和設計就是圍繞著這幾個關鍵詞來進行的，而這幾個詞也是我們第二階段進行驗證的主要元素。我們需要在清潔工藝開發階段將這幾個關鍵詞搞清楚并且經過測試和確認，并在第二階段來證明他們。
1.污染物
首先我們要考慮我們需要去除和檢測的污染物是什么？很多人會說我們去除和檢測的污染物就是API，真的是這樣么？如果我們設計的清潔方法是首先將API進行滅活或結構破壞，那么我們最終帶入下一個產品并進行檢測的污染物是什么呢？如果這個問題搞不清楚，對整個清潔驗證工作的影響是巨大的。
一般來說，主要的污染物是API，但是如果基于研發數據證明API在設備儲存條件下會快速的降解或者類似于大分子產品（我們需要對其進行結構的破壞和滅活），那么應當對降解產物的去除進行評估和分析；
某些情況下，輔料也有可能會對下批產品造成危害，但是這種可能比較小，我們也可以依靠FDA的輔料數據庫等來作為數據支持證明輔料的危害性；
當生產過程中使用的清潔劑不會在下個產品引入時，我們應當將清潔劑作為我們清潔方法的一個目標；
對于后續品種有微生物限度要求時，應考慮如何對微生物進行控制，包括但不限于微生物的清潔以及后續的保存（CHT概念的引入）；
當后續品種有細菌內毒素的控制要求時（例如靜脈注射劑或其API），應考慮對微生物和細菌內毒素進行控制。
2.公用設備
產品要使用的設備在清潔方法開發階段也是需要考慮的一個因素，除去某些昂貴的生物藥可以使用一次性設備外，大部分藥品還是使用的公用設備，那么在開發清潔方法時應考慮設備方面的某些因素。
簡單來說，設備方面需要考慮的因素主要分為以下幾類：
功能：我們需要考慮設備具備哪些功能，例如是否具備CIP/COP的功能。了解設備的功能對于清潔方法的開發是極為有利的，因為可以避免我們少走很多彎路，想想吧，如果一個CIP的設備，我們開發了一個手動清潔的方法，我們勢必還要進行二次調整，甚至需要重新對設備進行確認；又或者說我們開發了一個高壓力的清潔工藝，但是設備的噴淋球僅能提供較低的壓力，那么我們還需要繼續調整方法。需要注意的是，某些產品研發階段時尚不能確定后續的生產地點或設備時，可以先開發初步的清潔方法，后續根據設備差異性分析來進行進一步優化，或者也可以將產品的溶解度等信息提供給CMO公司，由他們來進行清潔方法的開發。
材質：設備材質對于清潔來說是很重要的一個因素，我們需要在實驗室使用相同材質的小型設備表面來進行模擬和研究，以確保產品與設備材質之間是否存在吸附等不易清洗的特性。另外，我們也需要使用相同材質的小型設備表面來對方法學進行部分研究，例如擦拭回收率等等。原則上來講，每種材質都應當進行相應的研究，但是如果有數據證明某種材質比另一種材質更容易清潔和擦拭，則可只進行最難清潔表面的相關研究。需要提醒的是，如果表面材質比較難獲得，最好在采購設備的時候就直接向設備供應商索要材質模型。
結構：設備的結構同樣是我們在清潔工藝開發階段需要考慮的重要因素，特別是當設備可能存在多孔、死角、污物累計的區域時，在開發清潔方法的時候應著重對這些區域進行清潔，必要時開發單獨的清潔方法或流程。而這些區域往往也是我們在進行清潔驗證時的取樣區域。
確認：了解到設備確認的信息也有助于我們清潔方法的開發，因為我們清潔方法中很多的參數都需要設備本身來進行輸出，例如溫度、壓力等，所以了解到設備確認的信息有助于我們開發方法的時候盡可能選擇在參數范圍內的。應著重關注清潔方法CQA和CPP所涉及的相關部件的確認狀態和范圍。必要時，應重新對設備進行確認。
3.清潔方法
確定了污染物和公用設備后，我們就可以開發清潔方法了。一般都是在實驗室進行初步研究，通常包括對污物和相關工藝設備表面組合進行篩選，采用代表性污物和相關設備表面的材質試樣測試殘留的可清潔程度。清潔條件可根據實際生產中的污物-表面組合選定。
常規的清潔方法有2種，物理清潔和化學清潔，我們在清潔過程中可以根據清潔的關鍵程度（批次間清潔、更換產品清潔）選用其中的1種方法或2種方法共用。物理方法往往是通過物理清潔、沖洗等方式將污染物從設備表面去除，而化學方法往往是依靠與污染物反應或者破壞的方法將污染物去除。之前有人員反饋如果污染物不溶于或微溶于水時，是不可以拿水來作為清洗劑的，這種觀點其實是不準確的，雖然污染物不溶于或微溶于水，但是我們同樣可以使用水對污染物進行物理沖洗，然后將其從設備表面上脫落下來。
常見的清潔方法通常設計為以下流程：
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步驟 |
功能 |
注解 |
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真空或預沖洗 |
去除易溶性和/或非粘附的殘留物。 |
洗滌步驟之前減少污物負載。 |
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清潔溶劑洗滌 |
去除可溶且干燥的殘留物，通過降解、加熱和/或用洗滌劑潤濕來溶解污物。 |
污物和生物負荷除去的第一步；經常在較高溫度下進行；可包括堿性洗滌劑或堿金屬氫氧化物、酸性洗滌劑或酸、兩者的組合，或者可以是一種溶劑或溶劑的混合物。 |
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沖洗 |
去除懸浮或溶解的污物，如果適用，除去清洗液。 |
可能包括一系列的噴淋沖洗，并可包括用更高級別沖洗溶劑的最終沖洗。 |
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干燥 |
除去水和其它溶劑。 |
可以通過空氣或氮氣吹干，或通過加熱完成。除去水分時可輔以有機溶劑的最后沖洗。 |
需要注意的是，如果產品生產工藝是持續生產，一個生產周期后才進行轉產清潔的，往往認為生產周期末的污染物殘留是最多的，應作為最差條件來考慮（PDA TR29），但是如果清潔工藝開發的時候能夠證明每次的真空或預沖洗都能使污染物殘留與單批的殘留是類似的情況下，則是可以不將生產周期作為最差條件的。
清潔方法開發后，應參照工藝驗證的方法定義CQA（關鍵質量屬性）和CPP（關鍵工藝參數），并可根據情況進行DOE或者OFAT試驗。
4.合格標準
近些年來，人們逐漸認識到零風險是不存在的，低風險是可以接受的。對于清潔驗證來說也是一樣的，污染物完全被去除是不現實的，他們清潔到低于可接受的標準就是合理的。
在EMA發布HBEL指南之前，常見的清潔合格標準限度有以下幾種算法：
（1）基于最大產品日劑量
這種算法，簡單來說，就是允許殘留物在下一產品的最大日服用劑量時低于污染物本身最小日服用劑量的1/1000，是按照雜質指標控制的。因此公式也很簡單：
ARL=污染物最小日劑量/（下一產品最大日劑量?1000）
當存在多個下一產品時，應選擇最嚴格的一個，既日服用劑量最大的那個產品。若下一產品不是每日服藥的，則應進行劑量的轉換，保持分子和分母劑量的一致。
這種算法是制劑產品最常見的算法之一，需要注意的是，ARL在這里代表的是比例或者濃度，既上一個污染物在下一個產品中所允許的比例，如果需要具體的數值，還需要結合下一個產品的最小批次量MBS來計算。一定要理解ARL的定義，這樣的話，才能理解后續10ppm的定義。
（2）基于毒性
在HBEL指南出現之前，也有部分企業基于毒性或者毒理學數據來計算殘留限度，PDA TR29在2012年更新的版本中就給了使用PDE的方法來計算污染物的殘留合格標準。但是由于該理念太超前，導致PDA TR29中PDE計算舉例中存在多處與EMA指南不一致的內容，那我們當然還是參考最新的法規指南來執行。
該算法在之前更多的是作為參考，因為PDE等算法并未統一，導致大家使用該種算法的頻率不高。
（3）默認值（10ppm）
10ppm也是使用比較多的算法之一，特別是在API領域，因為部分API可能并不了解后續產品的用法用量，特別是創新藥。而使用10ppm有一個非常重要的原則就是你應當先基于其他算法計算出ARL來，然后再和10ppm進行對比，當10ppm更嚴格時，可選擇10ppm的算法（PDA TR29）。其實就上面這句話看來，10ppm的方法實際上并沒有被認可，它只是一種更嚴格的整數計算方法而已。按照這個邏輯來說，當1ppm＜ARL＜10ppm時，我也可以選擇1ppm來作為默認值。
上文講到了ARL是比例，這里可以看出來10ppm的性質也是比例，如果要知道具體的殘留限制，還需要結合后續產品的最小批次量MBS來計算。而有的公司直接將10ppm作為殘留限度來計算，肯定是不合理的做法。
需要注意的是，在APIC的清潔驗證指南中，其寫明由于API后續的步驟很多，還包含很多除雜步驟，故其認為可使用50ppm或100ppm。
而在EMA發布HBEL之后，幾乎所有的相關指南都進行了更新，詳見下表：
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發布年份 |
法規指南名稱 |
清潔殘留限度 |
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1993 |
FDA清潔驗證檢查指南 |
限度必須在科學上是合理的，例如1/1000日劑量、10ppm |
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2010 |
中國GMP附錄15 |
活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立 |
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2012 |
PDA TR29 |
1/1000日劑量、PDE/ADE、TTC、10ppm |
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2014 |
EMA HBEL指南 |
應推導出HBEL來識別共用設備中的交叉污染 |
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2015 |
EU GMP附錄15 |
基于毒理學數據，參考EMA HBEL指南 |
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2015 |
PIC/S GMP指南附錄15 |
基于毒理學數據，參考EMA HBEL指南 |
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2018 |
EMA HBEL問答 |
可使用HBEL作為清潔驗證的限度 |
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2020 |
PIC/S HBEL推導備忘錄及問答 |
采用HBEL作為清潔驗證的限度 |
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2021 |
WHO清潔驗證指南 |
HBEL，但是傳統的限度若低于HBEL限度，可繼續使用 |
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2021 |
APIC清潔驗證指南 |
HBEL、TTC、通用限度（例如10ppm） |
我們可以看出，在2015年之后，幾乎所有的行業指南都推薦優先使用HBEL的算法來進行計算殘留限度，而傳統的算法則可作為參考方法或作為警戒限來使用（當傳統限度低于HBEL時）。
HBEL的算法公式：
ARL=HBEL/下一產品最大日劑量
但是我們剛剛說到了ARL實際上就是一個比例，不能夠直接用來計算檢測殘留，那我們下一步應如何換算呢。
首先我們將上一個產品最大所允許的殘留量算下來，我們用MAC或者MACO來表示：
MACO=ARL?MBS（下一產品最小批次量）
有的同學可能就問了，這個MBS是指的API的用量還是指的制劑所有的API+輔料的用量呢？
這里要看我們前面ARL計算的時候所用的下一產品最大日劑量的選擇了，你是選擇的按API計還是按照片重計，若按照API計，則MBS應為API用量，若按照片重計，則MBS應為所有的API+輔料的用量。兩者其實相差不大，在有安全因子的前提下，不會有過大的波動，API的計算方法更準確一些，但是針對像21金維他類似的復方產品，使用片重則會更方便一些。
得到MACO值后，我們就得到了所有公用設備上所允許殘留的污染物的限制了，那如何轉化成淋洗法或者擦拭法么？我們需要進一步的轉化，既然整個設備上的污染物殘留量我知道了，是不是單個設備上的污染物殘留我也知道了呢？當然知道了，我們只需要將MACO分以下就好了。例如我一共3個設備，每個設備內表面積是100cm2，污染物MACO值是300g，那我每個設備的殘留MACO值就是：300g/3=100g，每平方厘米的MACO值就是：300g/（3?100cm2）=1g/cm2。
那后續就簡單了，如果使用淋洗法，我們就用這個設備的MACO值來除以淋洗水體積，就可以得出檢測濃度的限值了。而擦拭法則可以根據擦拭面積和溶出液體積來進行檢測濃度限值的計算了。
合格標準大體的算法就是上述內容了，但是呢，清潔驗證麻煩就麻煩在這些細節部分，對于限度的計算還有很多內容需要明確，但是介于篇幅太長，我們在第二階段的時候再來討論合格標準的其他問題。
5.分析方法
其實分析方法也算是合格標準的一部分，因為既然制定了標準限度，就應當有合適的檢測方法，但是介于我們合格標準占用了太長的篇幅，我們就單起一節來說分析方法。
分析方法可分為專屬方法（例如HPLC、GC等）和非專屬方法（例如TOC、電導率等）。兩種方法各有利弊，但是優先推選專屬性的方法。只有當污染物類別比較多，不好區分（例如生物藥滅活后）時，才建議使用非專屬方法，但是非專屬方法應額外考慮空白的影響。
專屬方法和非專屬方法的優缺點見下表：
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方法分類 |
優點 |
缺點 |
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專屬方法 |
可以明確的分析出污染物的大小與結構；污染物檢測水平能夠明確的反映出設備污染水平；可使用多種萃取液或提取溶劑。 |
開發和檢測時間比較長；只有污染物是明確的才可以使用專屬性的方法。 |
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非專屬方法 |
開發時間比較短；檢測時間比較短 |
認為所有相應響應均為雜質，當結果超出標準時，無法提供足夠的信息；通常稀釋倍數較大，影響靈敏度；部分方法受溶劑的限制，例如TOC僅能用水。 |
任何方法都要經過驗證或確認，驗證項目參照ICH Q2，一般包括：準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性和回收率。這里所說的回收率不是準確度檢測的樣品回收率，而是清潔驗證活動中的擦拭回收率或者淋洗回收率，這個我們在下面單獨開一節單獨來講回收率。
清潔驗證中的非專屬性分析方法不用額外進行專屬性方法的補充。
要在驗證前進行方案的設計和討論，合理的設計可以一次性的完成相關驗證工作。
雖然大部分的污染物最終定義都是API，但是由于污染物殘留量很少，常規的API含量分析方法驗證完成并不能代表方法的適用性，應當使用有關物質方法學驗證策略來驗證API污染物的檢測方法。
下表中是驗證項目的部分關注點：
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序號 |
驗證項目 |
目的及關注點 |
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1 |
準確度 |
應選擇三個濃度各做三次，濃度范圍應至少包含LOQ至合格限度。 |
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2 |
精密度 |
包括重復性、中間精密度和重現性。 |
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3 |
專屬性 |
確保其它的物質對污染物不造成干燥；非專屬性方法不需要進行此項目。 |
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4 |
檢測限/定量限 |
可使用不同的方法確定，例如信噪比等。 |
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5 |
線性/范圍 |
濃度范圍應至少包含LOQ至合格限度。 |
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6 |
耐用性 |
對分析方法中有可能產生波動的參數進行微調進行驗證。 |
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7 |
溶液穩定性 |
與驗證標準溶液和樣品可以保留多久的時間。 |
在某些情況下，例如生產IND階段的產品時，企業并不進行清潔驗證，而只是進行清潔效果確認，在這種情況下，往往不需要進行完整的分析方法驗證。
通常這種情況下，工廠使用限度法代替殘留檢測法。這種檢測可以用于臨床生產的確認批（如果在線性范圍內進行全面驗證則成本可能較高）。
這種檢測通常不能證明清潔工藝的重復性或耐用性，除非檢測結果遠遠低于可接受限度。
當檢測結果接近殘留限度時，往往需進行評估后才能決定是否可以放行。
四、 總結
清潔工藝的開發和設計主要是針對以上幾點進行合理的實驗室研究和評估，并根據產品、設備等特性設定清潔方法的CQA和CPP，必要時進行DOE或者OFAT的研究，并最終形成開發報告。但是基于目前國內MAH的制度，很多CRO公司或者MAH尚不明確后續CMO或者生產工廠的具體情況，這個時候也可以將部分研究工作后延，放到第二個階段正式實施前完成。
在第一階段清潔工藝開發和設計階段完成后，應形成書面的相關資料后方可進入第二階段，書面的資料一般包括但不限于：
清潔工藝開發和設計報告；
實驗總結；
方法學驗證方案及報告；
CQA和CPP評估報告。
