銀屑病等炎癥性皮膚疾病影響著全球2%-3%的人口，其通常發(fā)生在身體的多個(gè)部位，并伴有天然的病理性角質(zhì)屏障，使得傳統(tǒng)的診療方法效果不盡人意。針對(duì)上述挑戰(zhàn)，近期，南京理工大學(xué)馮章啟團(tuán)隊(duì)與東南大學(xué)王婷團(tuán)隊(duì)、南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院孫康健團(tuán)隊(duì)協(xié)作開(kāi)發(fā)了一種柔性、可穿戴、自供電的載藥電子微針系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以在快速遞送多組分化學(xué)藥物的同時(shí)向組織高效注射仿生電子，從而促進(jìn)藥物滲透和組織重塑。相關(guān)成果近期以題為“Wearable, Self-powered, Drug-Loaded Electronic Microneedles for Accelerated Tissue Repair of Inflammatory Skin Disorders”發(fā)表在期刊《Advanced Functional Materials》上。
該多相載藥電子微針系統(tǒng)主要由多相載藥的導(dǎo)電金屬微針（mD-MN）和可穿戴的柔性摩擦納米發(fā)電機(jī)（TENG）構(gòu)成（圖1），其可以被設(shè)計(jì)成創(chuàng)可貼或者繃帶的形式，在人體自主呼吸等運(yùn)動(dòng)下產(chǎn)生生理同步的電刺激。在這種仿生電刺激的激發(fā)作用下，導(dǎo)電金屬微針上負(fù)載的多相藥物能被組織細(xì)胞快速吸收，并且由于針尖的電場(chǎng)聚集效應(yīng)，可以極大程度上減少電刺激對(duì)于細(xì)胞的損傷。同時(shí)通過(guò)激發(fā)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流促進(jìn)細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)重建，幫助炎癥性皮膚疾病恢復(fù)。
圖1（a）多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖；（b）系統(tǒng)作用于組織促進(jìn)藥物滲透和組織穩(wěn)態(tài)重建的機(jī)制。
通過(guò)微機(jī)械加工方法制備得到導(dǎo)電金屬微針（圖2），并采用可編程參數(shù)的浸提方法制備多相載藥的導(dǎo)電金屬微針(mD-MN)。利用物理性質(zhì)和化學(xué)極性相反的卡波姆和聚吡咯烷酮（PVP）分別擔(dān)載藥物倍他米松（BM）和他扎羅汀（TAZ），并通過(guò)數(shù)字化可控浸提方法均勻涂覆于重塑的金屬微針上。采用這種加工方式可以獲得具有精細(xì)微針形貌和穩(wěn)定藥物擔(dān)載量的多相載藥微針，可以穿刺厚重的角質(zhì)層并將藥物遞送入真皮層。這種穩(wěn)定可控的微制造藥物涂層微針?lè)椒ㄒ策m用于一些不穩(wěn)定大分子藥物。
圖2 多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)中多相載藥的導(dǎo)電金屬微針（mD-MN）的制備和表征。（a）mD-eMN系統(tǒng)中mD-MN的制造示意圖：采用商業(yè)細(xì)胞種植針進(jìn)行微機(jī)械加工制備。（b）mD-MN的數(shù)字顯微鏡圖像（左）和SEM圖像（右）。（c）mD-MN的激光共聚焦顯微鏡圖像（采用香豆素6標(biāo)記PVP和羅丹明B標(biāo)記卡波姆）。（d）施用mD-MN后大鼠皮膚的H&E染色。（e）mD-MN介導(dǎo)的透皮給藥的示意圖和施用mD-MN后的豬皮的數(shù)字圖像（采用香豆素6標(biāo)記PVP和羅丹明B標(biāo)記卡波姆）。（f）mD-MN中藥物他扎羅汀和倍他米松的體外釋放（PBS介質(zhì)中）。（g）mD-MN上加載的他扎羅汀和倍他米松的平均含量。
多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)中采用輕便的摩擦電納米發(fā)電機(jī)（TENG）作為自發(fā)電能源，其可以靈敏感知身體形變和機(jī)械運(yùn)動(dòng)并產(chǎn)生同頻同強(qiáng)度的仿生電信號(hào)（圖3）。我們驗(yàn)證了其作為供電電子單元，能夠穩(wěn)定長(zhǎng)期佩戴于身體各個(gè)部位并輸出持續(xù)穩(wěn)定的電信號(hào)。該微電信號(hào)可以通過(guò)微針傳導(dǎo)，并在針尖形成局部的電場(chǎng)放大效應(yīng)，從而促進(jìn)藥物跨膜遞送與組織穩(wěn)態(tài)重建。
圖3 多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)中摩擦電納米發(fā)電機(jī)（TENG）的電氣性能。（a）用于構(gòu)建mD-eMN系統(tǒng)的柔性TENG的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（左），電荷轉(zhuǎn)移的勢(shì)阱模型（中），組成TENG的摩擦層PTFE膜和PA66膜的光學(xué)照片和SEM圖像，以及系統(tǒng)在大鼠身上穿戴的照片（右）。（b）輸出電壓和施加的壓力之間的線性關(guān)系（n＝3）。（c）在0.4Hz下，2cm2的TENG的耐用性。插圖：圖形的部分放大。（d）TENG在不同外部負(fù)載電阻下的輸出電壓和短路電流密度。（e）將mD-eMN系統(tǒng)佩戴在志愿者脖子上，在1到2周期性計(jì)數(shù)過(guò)程中檢測(cè)到的規(guī)則電信號(hào)。（f）將mD-eMN系統(tǒng)佩戴于志愿者手腕上檢測(cè)到的電信號(hào)。（g）志愿者的手腕扭曲時(shí)，mD-eMN系統(tǒng)中的TENG在手腕上檢測(cè)到的電壓。（h-i）當(dāng)SD大鼠處于不同的生理狀態(tài)時(shí)，由自然生理運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)的mD-eMN系統(tǒng)中TENG的電壓輸出。除非另有規(guī)定，否則將TENG在mD-eMN系統(tǒng)中的工作面積設(shè)置為2cm2，并且壓力為5kPa。（j）mD-eMN系統(tǒng)在電場(chǎng)中的針尖電場(chǎng)聚集效應(yīng)。
為了說(shuō)明多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)在疾病治療中的顯著效應(yīng)，我們以咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的大鼠銀屑病模型為治療范例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（圖4）。通過(guò)對(duì)大鼠銀屑病的治療，得出相比于單純的藥物治療或者電刺激治療方法，采用多相載藥電子微針系統(tǒng)治療，可以實(shí)現(xiàn)明顯優(yōu)越的炎癥緩解效果，這可能得益于微電子定向注射與藥物加速滲透的聯(lián)合作用。細(xì)胞和生物分子水平分析的結(jié)果同樣驗(yàn)證了這一結(jié)論（圖5），采用多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)可以顯著抑制皮膚組織的炎癥，促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)重建，從而達(dá)到促進(jìn)疾病恢復(fù)的效果。
圖4 多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)在銀屑病治療中的作用。（a）正常和銀屑病模型大鼠的照片。（b）咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的銀屑病大鼠皮膚和正常大鼠皮膚的H&E染色。（c）IMQ誘導(dǎo)的銀屑病大鼠模型建立和治療方案示意圖。（d）在整個(gè)模型建立和電刺激（ES）、藥物、mD-eMN系統(tǒng)治療過(guò)程中的代表性皮膚臨床表現(xiàn)。（e）ES、藥物、mD-eMN系統(tǒng)處理大鼠皮膚的H&E染色。（f-h）不同治療組的銀屑病皮膚病變的PASI評(píng)分、表皮厚度和Baker評(píng)分。
圖5 多相載藥電子微針（mD-eMN）系統(tǒng)治療銀屑病療效的細(xì)胞和分子水平分析。（a）各組銀屑病皮膚中巨噬細(xì)胞（CD68+）、T細(xì)胞（CD3+）、促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-17的免疫組織化學(xué)檢測(cè)。（b）各組銀屑病皮膚中CD68+細(xì)胞、CD3+細(xì)胞和細(xì)胞因子IL-6和IL-17的相對(duì)表達(dá)水平。（c）免疫熒光檢測(cè)各組銀屑病皮膚中促炎細(xì)胞因子TNF-α、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（CD31）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）相對(duì)水平。（d）各組銀屑病皮膚中TNF-α、CD31和VEGF的相對(duì)水平。
與傳統(tǒng)的ES和單獨(dú)化療相比，mD-eMN系統(tǒng)對(duì)銀屑病的炎癥消除效果極佳，這表明多組分化學(xué)藥物和ES的組合可以獲得協(xié)同干預(yù)，促進(jìn)受損皮膚的組織重建。同時(shí)，該系統(tǒng)具有重量輕、靈活性高、制造工藝簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，可以同時(shí)裝載多種藥物（包括不穩(wěn)定藥物和大分子藥物），有望推廣到其他皮膚病。
致謝東南大學(xué)生物電子學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院等單位協(xié)助完成該系統(tǒng)的臨床醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)。南京理工大學(xué)馮章啟、東南大學(xué)生物電子學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王婷、南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院孫康健為本論文共同通訊作者。論文第一作者為南京理工大學(xué)博士錢(qián)麗麗。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金項(xiàng)目、江蘇省優(yōu)秀博士后培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金等項(xiàng)目的資助。
