前言
藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移可以定義為“將藥品的知識、技術(shù)以及相關(guān)聯(lián)的產(chǎn)品和工藝過程，從轉(zhuǎn)出方（如CRO/MAH/CMO等），轉(zhuǎn)移到接收方（如MAH/CMO/CRO等）的過程”。技術(shù)轉(zhuǎn)移作為產(chǎn)品生命周期的一部分，可以發(fā)生于不同階段，且可以多次發(fā)生，目前技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)指南多側(cè)重于上市申請及商業(yè)化階段，隨著國家實施MAH制度、鼓勵創(chuàng)新藥等政策的不斷推進(jìn)，在產(chǎn)品IND階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移也常發(fā)生，只是由于對產(chǎn)品和工藝的了解信息有限，IND階段技術(shù)轉(zhuǎn)移更注重真實性、可追溯性，而商業(yè)階段技術(shù)轉(zhuǎn)移，監(jiān)管合規(guī)性期望會更高。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)該按照項目而不僅是一個過程去管理，其順利實施，依賴于良好的知識轉(zhuǎn)移、對產(chǎn)品和工藝的理解以及高效項目管理。
藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，往往以滿足階段性要求為目標(biāo)，如IND階段轉(zhuǎn)移，常以生產(chǎn)合格臨床樣品和穩(wěn)定性考察（滿足臨床使用過程中穩(wěn)定性）為目標(biāo)，合規(guī)性應(yīng)滿足NMPA關(guān)于《臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）》要求（FDA、歐盟、WHO均發(fā)布了IND階段GMP規(guī)范，涉及國外注冊時可以參考）；而上市注冊和商業(yè)化階段轉(zhuǎn)移，常以完成工藝驗證、穩(wěn)定性考察、遞交注冊申報為目標(biāo)，合規(guī)性應(yīng)滿足現(xiàn)行GMP、注冊申報等要求，其中知識管理的重要性，也正逐漸被業(yè)界重視。
PDA、ISPE、WHO、中國等均發(fā)布了技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)指導(dǎo)規(guī)范，相關(guān)信息匯總?cè)缦卤恚?/span>
▲ 表-1主要藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移指南匯總表
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機(jī)構(gòu) |
名稱 |
目的 |
備注 |
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PDA |
技術(shù)報告65（TR65）：技術(shù)轉(zhuǎn)移，2014 |
為制藥工業(yè)進(jìn)行藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移活動，提供指南和最佳實踐。 |
重點可以參考分析方法轉(zhuǎn)移實施案例。 |
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ISPE |
良好規(guī)范：技術(shù)轉(zhuǎn)移第3版，2018 |
為制藥行業(yè)有效實施技術(shù)轉(zhuǎn)移，以及如何平衡監(jiān)管期望和風(fēng)險管理、成本等提供良好操作規(guī)范。 |
結(jié)合藥品生命周期管理方式，將基于科學(xué)和風(fēng)險的原則如QbD、質(zhì)量風(fēng)險管理（ICHQ9）、制藥質(zhì)量體系（ICHQ10）等先進(jìn)工具和管理應(yīng)用到技術(shù)轉(zhuǎn)移中，同時，強(qiáng)調(diào)了知識管理對技術(shù)轉(zhuǎn)移的重要性。 |
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WHO |
TRS 1044 附錄4：WHO藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南，2022 |
適應(yīng)制藥行業(yè)發(fā)展，重點關(guān)注轉(zhuǎn)移的組織管理、質(zhì)量風(fēng)險管理、變更管理、生命周期方式、控制策略等。 |
通用要求，在2011年TRS 961 附錄 7版本上升級，增加了基于風(fēng)險的生命周期管理方式，具有通用性。 |
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中國 |
藥品GMP指南：質(zhì)量管理體系，2011 |
含對技術(shù)轉(zhuǎn)移的說明 |
針對上市申請和商業(yè)化階段，在科學(xué)、可操作性方面與國外發(fā)布指南有差距。 |
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ChP2020通則9100 分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則，2020 |
為可能存在的分析方法轉(zhuǎn)移類型和轉(zhuǎn)移方案內(nèi)容提供指導(dǎo)。 |
與USP、EP相關(guān)要求基本一致，不涉及微生物和生物學(xué)方法。 |
技術(shù)轉(zhuǎn)移一般通過變更管理程序，正式進(jìn)入到接收方內(nèi)部管理體系。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移主要指藥學(xué)CMC轉(zhuǎn)移，主要涉及產(chǎn)品、工藝以及分析方法轉(zhuǎn)移，三者相互關(guān)聯(lián)。筆者重點參考ISPE 和WHO的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南，結(jié)合實際工作經(jīng)驗對技術(shù)轉(zhuǎn)移流程、風(fēng)險評估、轉(zhuǎn)移實施等要點進(jìn)行闡述，便于為同行實施技術(shù)轉(zhuǎn)移提供可操作性建議。
1、技術(shù)轉(zhuǎn)移一般流程
藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移，首先需要確定技術(shù)轉(zhuǎn)移需求，然后轉(zhuǎn)出方和接收方共同組建技術(shù)轉(zhuǎn)移小組，進(jìn)行后續(xù)的技術(shù)資料轉(zhuǎn)移、風(fēng)險評估、撰寫技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃/方案、實施技術(shù)轉(zhuǎn)移等工作，技術(shù)轉(zhuǎn)移一般流程及關(guān)注點見下圖1：
▲ 圖1-藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移一般流程
2、技術(shù)轉(zhuǎn)移資料
技術(shù)資料的轉(zhuǎn)移本質(zhì)上就是產(chǎn)品知識的轉(zhuǎn)移，知識管理尤其重要，通常在組建轉(zhuǎn)移小組后，由轉(zhuǎn)出方及時提供給接收方?；谏芷诠芾硭悸?，不同階段，可轉(zhuǎn)移資料存在區(qū)別，國內(nèi)制藥企業(yè)對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移管理和實施的重視程度及規(guī)范性，較國外仍存在差距，尤其涉及重大項目或者國內(nèi)外轉(zhuǎn)移時，建議可參考ISPE指南列舉的資料清單（針對商業(yè)化階段，見下表2），提供相關(guān)等同性資料，資料提供的越全面，越利于技術(shù)轉(zhuǎn)移實施。
▲ 表2-技術(shù)資料清單
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清單 |
大分子藥物 |
小分子藥物 |
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通用資料 |
技術(shù)轉(zhuǎn)移概述報告 |
P |
P |
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風(fēng)險評估 |
P |
P |
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經(jīng)驗教訓(xùn) |
P |
P |
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物料相關(guān) |
物料清單 |
P |
P |
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起始物料信息（含合成路線） |
/ |
P |
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關(guān)鍵物料 |
P |
P |
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細(xì)胞庫/原始細(xì)胞庫 |
P |
/ |
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現(xiàn)行供應(yīng)商 |
P |
P |
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現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs |
P |
P |
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物料檢驗報告/放行數(shù)據(jù) |
P |
P |
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存儲要求 |
P |
P |
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產(chǎn)品相關(guān) |
產(chǎn)品開發(fā)報告 |
P |
P |
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開發(fā)運行數(shù)據(jù) |
P |
P |
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工藝描述 |
P |
P |
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質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) |
P |
P |
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歷史批數(shù)據(jù) |
P |
P |
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CQAs及制定依據(jù) |
P |
P |
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粒徑、溶解性等理化特性指標(biāo) |
/ |
P |
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毒理數(shù)據(jù)（PDE） |
/ |
P |
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可提取物、浸出物、吸附性數(shù)據(jù) |
P |
P |
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生物利用度/生物等效性數(shù)據(jù) |
/ |
P |
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穩(wěn)定性研究報告/數(shù)據(jù) |
P |
P |
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持續(xù)穩(wěn)定性 |
P |
P |
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清潔限度 |
P |
P |
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清潔批記錄 |
P |
P |
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工藝相關(guān) |
框圖流程圖/工藝流程圖 |
P |
P |
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物料性能數(shù)據(jù)（尤其是關(guān)鍵物料屬性） |
P |
P |
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質(zhì)量平衡 |
P |
P |
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熱平衡 |
/ |
P |
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收率 |
P |
P |
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循環(huán)時間 |
P |
P |
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關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs及范圍 |
P |
P |
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控制策略 |
P |
/ |
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主批記錄 |
P |
P |
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歷史批數(shù)據(jù) |
P |
P |
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趨勢分析/統(tǒng)計過程控制 |
P |
P |
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過程控制樣品 |
P |
P |
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保持時限/位點 |
P |
P |
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包裝 |
P |
P |
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廢物/通風(fēng)特性 |
/ |
P |
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等同性研究 |
P |
P |
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批準(zhǔn)的重新加工、回收利用物料 |
P |
P |
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健康、安全和環(huán)保HSE |
爆炸下限 |
P |
P |
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物料安全說明書 |
P |
P |
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物料分類 |
P |
P |
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過程危害風(fēng)險分析 |
P |
P |
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個人防護(hù)設(shè)備要求 |
P |
P |
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簽發(fā)的各類許可 |
P |
P |
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設(shè)施、設(shè)備 |
工藝管道儀表流程圖P&IDs |
P |
P |
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URS/設(shè)計標(biāo)準(zhǔn) |
P |
P |
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公用系統(tǒng)需求 |
P |
P |
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控制系統(tǒng) |
P |
P |
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自動化 |
P |
P |
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儀器 |
P |
P |
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物料相容性 |
P |
P |
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取樣位置 |
P |
P |
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確認(rèn)數(shù)據(jù)/報告 |
P |
P |
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質(zhì)量/監(jiān)管 |
質(zhì)量協(xié)議 |
P |
P |
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供應(yīng)商審計 |
P |
P |
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超標(biāo)產(chǎn)品 |
P |
P |
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變更控制 |
P |
P |
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工藝偏差/CAPA |
P |
P |
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工藝驗證報告 |
P |
P |
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注冊申報資料 |
P |
P |
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檢查報告 |
P |
P |
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產(chǎn)品年度回顧 |
P |
P |
注：考慮到保密性和信息有限性，對于IND階段，技術(shù)轉(zhuǎn)移資料可以根據(jù)實際情況，評估提供，以滿足臨床樣品制備和檢驗需求為最低要求。
3、風(fēng)險評估
風(fēng)險評估十分重要，有利于識別轉(zhuǎn)出方和接收方在設(shè)施設(shè)備、工藝、檢驗儀器、對產(chǎn)品理解等方面存在的差距，為后續(xù)轉(zhuǎn)移方案及控制策略制定提供依據(jù)。建議條件允許時采用面對面的交流評估方式，降低轉(zhuǎn)移雙方信息差，便于接收方更深入地理解產(chǎn)品和工藝性能，推薦采用魚骨圖，從物料、儀器設(shè)備、方法、人員、測量、環(huán)境等方面進(jìn)行轉(zhuǎn)移評估，尤其需要識別出對CQAs有影響的CPPs，和接收方重點闡述說明，以某固體制劑項目轉(zhuǎn)移為例，其操作風(fēng)險評估魚骨圖可采用下圖2方式呈現(xiàn)：
▲ 圖2-某固體制劑技術(shù)轉(zhuǎn)移操作風(fēng)險評估魚骨圖
4、技術(shù)轉(zhuǎn)移實施
4.1 分析方法轉(zhuǎn)移
定性分析方法如外觀、IR鑒別等一般無需進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，通過培訓(xùn)即可，定量方法如含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等，一般需要進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，方法轉(zhuǎn)移類型主要有比對試驗、共同驗證、再驗證、轉(zhuǎn)移豁免等四類，其中比對試驗是最常用的方式，分析方法轉(zhuǎn)移常見類型及考慮要點見下表3：
▲ 表3-分析方法轉(zhuǎn)移實施類型
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方式 |
描述 |
考慮要點 |
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比對試驗 |
轉(zhuǎn)出方和接收方對預(yù)先確定數(shù)量的、同批次樣品進(jìn)行分析，差異滿足一定要求。 |
1）樣品應(yīng)具有代表性如富含雜質(zhì)的母液回收、穩(wěn)定性加速樣品等。 |
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2）也可以采用在樣品中加入某個雜質(zhì)的回收率實驗，接收方能夠達(dá)到預(yù)先制定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。 |
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共同驗證 |
接收方參與方法開發(fā)實驗室（轉(zhuǎn)出方）的方法驗證過程 |
1）方法驗證方案應(yīng)專門針對共同驗證策略，明確職責(zé)。 |
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2）共同驗證一般適合同一集團(tuán)或公司內(nèi)分析方法轉(zhuǎn)移。 |
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再驗證 |
由接收方對待轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行再驗證或部分驗證，證明方法適用性。 |
1）接收方進(jìn)行再驗證的程度，需具體問題具體分析，一般針對在轉(zhuǎn)移中可能受到影響的指標(biāo)，進(jìn)行部分驗證，如精密度、檢測限、定量限、耐用性等。 |
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2）再驗證一般適用于已有分析方法驗證信息不充分（如上市時間較長）或者轉(zhuǎn)移的工藝、分析方法等在新場地（接收方）有變更的情形。 |
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方法轉(zhuǎn)移豁免 |
需要提供科學(xué)的證明性資料，證明方法滿足豁免情形。 |
1）接收方已經(jīng)在相似的樣品中，使用過分析方法。 |
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2）接收方人員具有相應(yīng)的檢驗經(jīng)驗,如使用相同或者等同儀器、系統(tǒng)和軟件的經(jīng)驗。 |
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3）應(yīng)根據(jù)豁免理由形成書面文件。 |
4.2 產(chǎn)品/工藝轉(zhuǎn)移
產(chǎn)品/工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移通常圍繞，如何回答以下3個問題進(jìn)行：
1）當(dāng)前的工藝/產(chǎn)品是什么？
2）基于任何與新場地相關(guān)的限制因素/標(biāo)準(zhǔn)，期望的最終產(chǎn)品/工藝是什么?
3）為了證明產(chǎn)品準(zhǔn)確、工藝穩(wěn)健，需要進(jìn)行什么樣的支撐性工作？
推薦采用框圖流程圖（含組分、生產(chǎn)步驟、過程控制、設(shè)備等），對待轉(zhuǎn)移產(chǎn)品及工藝進(jìn)行可視化呈現(xiàn)，便于接收方增強(qiáng)理解，如某片劑產(chǎn)品/工藝轉(zhuǎn)移的框圖流程圖示例如下：
▲ 圖3-某片劑框圖流程圖示例
進(jìn)行產(chǎn)品/工藝轉(zhuǎn)移，通常都涉及分析方法轉(zhuǎn)移，常需要更廣泛的取樣計劃，收集接收方初始轉(zhuǎn)移實施信息，跟蹤關(guān)鍵指標(biāo)檢驗。IND階段技術(shù)轉(zhuǎn)移，通常以生產(chǎn)合格臨床樣品為目標(biāo)，技術(shù)轉(zhuǎn)移通常會首先進(jìn)行試生產(chǎn)（中試批）或者空白模擬，考察工藝參數(shù)和設(shè)備可行性，然后進(jìn)行正式臨床樣品制備。而上市注冊/商業(yè)階段技術(shù)轉(zhuǎn)移，常以完成工藝驗證為目標(biāo)，工藝驗證實施前，通常可采用工程批對工藝性能、產(chǎn)品質(zhì)量符合性進(jìn)行預(yù)先確認(rèn)，當(dāng)結(jié)果顯示性能和質(zhì)量均接近邊緣指標(biāo)時，提示需要進(jìn)行工藝優(yōu)化；若各指標(biāo)均能很好滿足預(yù)設(shè)指標(biāo)，則可以進(jìn)行工藝驗證。
5、技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)束
技術(shù)轉(zhuǎn)移實施過程中和完成后，均應(yīng)該對開展情況進(jìn)行審核，確保后續(xù)的穩(wěn)定性研究、監(jiān)管承諾、質(zhì)量管理系統(tǒng)等工作有序開展，理想的技術(shù)轉(zhuǎn)移實施，工藝、產(chǎn)品及穩(wěn)定性趨勢等應(yīng)符合預(yù)期目標(biāo)，且涉及的偏差和變更等均已記錄和調(diào)查，一般會輸出技術(shù)轉(zhuǎn)移報告，相應(yīng)的轉(zhuǎn)移檔案資料需要一并收集，及時反饋給轉(zhuǎn)出方。
當(dāng)過程和結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移不成功時，需要通過接收方的CAPA程序進(jìn)行全面調(diào)查，反饋轉(zhuǎn)出方，轉(zhuǎn)出方和接收方共同決策。
