根據藥物的溶解度和滲透性情況，把藥物劃分成四個象限，即BCS分類系統。根據藥物所屬象限情況，我們可以制定不同的制劑策略，比如BCS Ⅱ類藥物難溶解易滲透，滲透性已經滿足體內暴露量的要求，奈何溶解度成為了藥物開發的攔路虎，絆腳石。當然，可以根據藥物的溶解度特點，可以制定不同的增溶策略。
一個化合物的溶解，一般由以下三個過程構成：（一）藥物加入到溶劑中，根據化合物的可潤濕性（一般化合物潤濕角小于90°，化合物易于潤濕。），化合物被溶劑所潤濕。（二）潤濕的化合物晶體（化合物多以結晶結構存在，故而溶解度研究的起點從藥物晶型開始。藥物分子的堆積方式的不同，堆積分子與溶劑間作用力亦不相同，進而造成多晶型藥物溶解度的差異，故而需要在晶型研究中，關注多晶型藥物對于溶解度的影響。當此種影響對制劑的溶出帶來影響，會進而會影響到藥物的生物利用度以及療效，需要對晶型建立質量標準或者嚴格控制制劑中藥物的晶型，保證其穩定性。）需要打破藥物分子之間的結合力，即打破晶體結構，與溶劑分子“水乳交融”。根據化合物分子的大小（分子的大小與分子量有關），需要在溶劑中形成一個空腔，化合物分子即溶劑化。分子越大，形成的空腔越大，需要的能量也就越多。（三）脫離“組織”的化合物分子通過一系列的作用力與溶劑發生作用，這個過程，一般與化合物的LogP有關，根據相似相溶原理，親水性越強，化合物越能溶解。一般要求化合物LogP在1～3之間，親水性與疏水性達到平衡，既不很影響溶解，也不造成化合物難以滲透進入血液循環。經歷以上三個過程，化合物達到了溶解狀態。當然對于平衡溶解度的測定，化合物在溶劑中的溶解與析出是處于動態平衡。
化合物溶解經歷三個過程，且任何一個過程都可能成為整個溶解過程的限速步驟。
晶體藥物溶解的原理
針對化合物難以被潤濕，可以通過加入表面活性劑，表面活性劑具有兩親性結構，疏水段吸附于化合物，親水端朝向溶劑（一般為水性介質），改變化合物表面特征，也降低液體表面張力，進而使化合物的潤濕性得到提高。
針對化合物晶格結構比較穩固的特點，即晶格能比較高，需要打破晶格能才能解決其難溶的問題。一般對于晶體藥物，多具有多晶型。研發過程中，為了保證藥物晶型穩定，多選擇優勢晶型，即需要所選晶型滿足安全，有效，穩定，滿足生產的要求。優勢晶型多為該藥物最穩定的晶型，即能量較低的晶型，通常也表現出該晶型溶解度較低。當由于其晶格能較強使溶解度問題已經成為其發揮療效的絕對的限速步驟時候，這個時候不妨可以選擇亞穩定晶型，甚至非晶體結構（無定型）。當然，當使用這些特殊的晶型結構時候，需要嚴格控制晶型的穩定性，因為亞穩定性及無定型態皆易于轉變成穩定性。猶如水往低處流，高能態勢必轉化成低能態。根據目前上市的藥物品種來看，盡管無定型態高能且不穩定，為了解決藥物難溶性問題，仍舊有許多藥物逆風翻盤。
舉例：無定型固體分散體技術可以通過打破晶體藥物晶格能的限制，提高難溶性藥物在溶出介質的溶出。
伊曲康唑作為三唑類高效廣譜抗真菌藥，由楊森制藥于1992年在美國研制上市。其為白色結晶粉末，幾乎不溶于水，屬于BCS Ⅱ類藥物。通過熱熔擠出制備固體分散體，與物理混合物（折線1、2、3）相比，固體分散體（折線4、5、6、7）極大的提高了制劑的溶出。
針對藥物親水性差而造成藥物的溶解性問題，不妨可以試試增加藥物與溶劑之間的連接，比如使用脂質體，聚合物膠束等新型的藥物遞送系統。聚合物膠束一般為兩親性聚合物，由親水段和疏水段構成。聚合物分散在介質中，當達到臨界膠束濃度后，為了使整個體系能量達到最小化，疏水段朝內聚集在一起，親水端朝外，與水性介質通過氫鍵等作用力結合，這樣就形成了聚合物膠束的核-殼結構。對于難溶性藥物可以裝載在聚合物膠束的疏水段，避免了難溶性藥物在溶劑中的析出。納米級的藥物遞送系統在血液循環中透過腫瘤血管中的薄弱環節進入腫瘤組織。目前，研發機構已經報道了更加智能的環境響應性遞送系統，如根據腫瘤微環境中pH的差異，溫度的差異，糖代謝的不同等，設計的環境響應型聚合物膠束。
納米載體的優勢：
1. Increase the stability of any volatilepharmaceutical agent, easily and cheaply fabricated in large quantities by amultitude of methods.
2. They offer a significant improvement overtraditional oral and intravenous methods of administration in terms ofefficiency and effectiveness.
3. Deliver a higher concentration of pharmaceuticalagent to a desired location.
4. Choice of polymer and the ability to modify drugrelease from polymeric nanoparticles.
藥物難溶性已經成為了藥企新藥研發過程中，尤為突出且亟待解決的問題。目前企業中，針對難溶性藥物如何提高其溶解度問題上，多直接采用降低其粒度的手段，把化合物微粉化至微米級，降低了晶體結構的體量，當然這樣可以提高難溶性化合物與溶劑之間的接觸面積，進而提高藥物的溶出速率。在保證微粉化操作不改變化合物晶型的前提下，化合物的溶解度是不變。化合物穩固的晶體結構是否制約了化合物的溶解，微粉化能提高藥物溶出速率至多少，微粉化是否會帶來制劑生產過程中的其他問題，如化合物聚團，難以混和均勻等。
伴隨著技術的發展與研發企業的資金投入，嘗試使用新的技術手段以及新的藥物遞送方式，或許可以給藥物難溶性的解決帶來曙光。當然，學習和掌握這樣的技術，建立相應的技術平臺，是艱難，不僅需要大量資金人力的投入，也需要多年的默默研究。研究不一定有立竿見影的成效，但是一旦掌握這種技術，其帶來的技術壁壘將是競爭對手一時難以被攻克。長江后浪推前浪，中國醫藥江湖瞬息萬變，創新驅動發展仍是在這個江湖中搶灘登岸的秘訣。
藥物只有溶解才能被人體所吸收，也只有藥物被吸收以后才能發揮作用。可見，良好的溶解度是藥物在人體內發揮療效的必須。學習和掌握溶解度溶解的原理，根據制約化合物溶解的限速步驟，采取相對相應的手段，對癥下藥，或許可以“起死回生”。擁抱新的技術與藥物遞送平臺，即使短時間難見成效，未雨綢繆，失之毫厘，亦差之千里。
參考文獻：
1. A Review on Pharmaceutical Nanotechnology forPoorly Water-Soluble (BCS -II/IV) Compounds.
2.藥物固體分散體技術回顧與展望
3. 熱熔擠出技術制備伊曲康唑固體分散體及體外溶出考察
