設計考慮Design Considerations
設備可以在其安裝的位置清潔，也可以被拆卸并移動到一個清洗間進行清潔。
2、在線清潔
大型設備的清潔可以在設備的安裝位置進行，一般與其用于生產時的布局非常相似。在本文檔中，在線清潔可以是自動或手動清潔工藝。
3、在線清潔（CIP）系統
術語“在線清潔”通常是指一個自動化的系統，該系統使用各種罐和管道輸送清潔液至待清潔的設備。也許還有一個預淋洗罐和一個最終淋洗罐。該CIP系統利用噴灑裝置將清潔液覆蓋工藝設備表面并通過物理沖擊除去污物。噴淋球可以是靜止的或運動的（例如，旋轉、擺動）。這些系統通常被用來清洗大件的設備，如制造罐，混料機，流化床干燥機，反應器和發酵罐。該CIP系統可能是一個再循環系統，或者它可以是一單程系統。
中央CIP系統：可以提供一個單獨位置處理清潔劑，并降低企業對清潔有關的設備（泵，罐）和儀器儀表的需求。然而，集中式的系統往往需要相互連接的管道設計和復雜的工藝分隔。某些工藝設備可能需要不同于其他工藝設備的特殊清潔劑。對于這些情況，建議采用集成到工藝設備模塊中的專用CIP系統。
中央CIP系統的設計應考慮產品殘留轉移的潛在可能性，例如：在不同工藝步驟之間、多產品車間中同時生產的產品之間、在產品切換后不同產品之間。為了應對產品殘留轉移的潛在可能性，中央CIP系統通常專用于生產廠的某一部份。非循環CIP系統亦能減低產品殘留經CIP系統轉移的可能性。
需要清潔的設備管道和CIP模塊應具有一定坡度，以確保管路可以排空。如果使用了供給和/或回流回路總管，回路的設計應確保兩個回路的具有足夠的流速。如果流速不夠，回路中的部份管路可能會變成死角。也需要關注管道中水壓的下跌，CIP模塊通常遠離生產區，分配管道長度所造成的總壓降會很大。當系統供水流速變化很大時，則很難制訂分配管路流速限度。有些工廠會在主要設備前的分配管路中加入泵，以控制流速。對于CIP系統，應有足夠的排水管的內徑，確保充分排水，避免清潔溶劑或沖洗液積聚集在容器內。
4、溶劑回流清潔法
對于一些經有機合成制造的小分子API，可以在反應罐中煮沸一些揮發性溶劑（例如甲醇）。這是一種在線操作的過程（但不是在3.3.1.1.1中定義的在線清潔系統），當溶劑的蒸汽上升到設備的其他部份，并在設備上較冷的表面凝結，這些凝結的溶劑可以溶解這些表面上的殘留物，把殘留物帶回反應罐底部的溶劑中。這種操作過程稱為溶劑回流清潔法。使用這種方法的關鍵是：確保選用的溶劑能溶解相關殘留物，溶劑的蒸汽能接觸并凝結于所有目標表面。該清潔方法還應對裝有煮沸溶劑的反應罐進行有效沖洗。
5、安慰劑清潔法
安慰劑清潔法是另一種在線清潔方法。對于一些黏性非常高的軟膏或其他產品，可以采用安慰劑批次作為清潔設備的一種方法。這種方法需要選用一種不會對設備的下批產品質量造成不利影響的安慰劑。這種方法的原理是當安慰劑在設備中流動時，會將上批產品的藥物殘留或工藝殘留物清除。這種方法的好處是安慰劑在設備中加工過程與實際生產的產品一樣，因此，安慰劑與下批產品以同樣的接觸方式接觸相同的表面。這種方法缺點是成本高，而且難以該清潔工藝的有效性。
6、離線清潔
對于安裝后較難清洗的設備小部件及便攜式工藝設備，通常拆卸后轉移到一個指定清洗間進行自動或手動清潔。這種清潔方法還涉及以下操作：將設備運送往返清洗間，設備組件的標識，并確保在運送過程中不會造成交叉污染，重新組裝設備，使用前儲存。因為離線清潔涉及這些操作，使得離線清潔驗證比在線清潔更為復雜。需要特別注意未清潔設備進入清洗間的路徑和方法、已清潔設備離開清洗間的路徑和方法以及已清洗設備的儲存。同時亦要確保清潔劑能充分接觸/沖洗到設備的所有部位，例如內腔和軟管。手工操作是離線清潔中不可或缺的一環，一般需要在文件中進行詳細描述，并進行適當培訓。這種手工操作的注意事項與在線清潔中手工操作的注意事項類似。
7、離線清洗系統
離線清潔(COP) 設備包括用來清洗小部件／從大型設備拆卸下來的部件的清洗槽。例如以循環水浴來清洗細小部件、泵組件、墊圈、其他拆卸自大型設備的部件。COP系統亦包括類似洗碗機的清洗柜，可以將小容器、桶、過濾器外殼、料斗等組件放到柜中清洗。在使用COP系統時，部件的擺放位置、設備的拆卸、裝載方式會直接影響清洗的效果。即使使用COP系統仍需要拆卸設備和運送設備，但已能大大減低CIP和COP清潔的差異。
自動 / 手動系統Automated vs. Manual Systems
對清潔工藝有以下3種廣泛定義，雖然這3種清潔方式其實代表一個連續體中的不同點（譯按:意指這3種方式并不是完全獨立分開的）。這些清潔方式的差異對于建立適當清潔工藝是很重要的。
1、手動清潔
由經培訓的操作員直接用手動操作的工具和清潔劑清洗設備。雖然有些清潔參數是可以用儀表測量的，但對這些參數的實際控制還是由操作員負責。
重要的手動清潔參數包括：
•清潔劑的體積
•淋洗水體積
•清洗和淋洗溶液的溫度
•浸泡、清洗、淋洗的次序和時間（接觸時間）
•擦洗動作
•水壓
•洗滌劑的濃度
為了確保清潔程序的重現性，需要建立文件規定設備的拆卸程度。操作員的培訓、充分的監控、清晰的書面清潔程序有助于確保手動清潔的一致性。
2、半自動清潔
相對于手動清潔，半自動清潔涉及不同程度的自動化控制。以一個極端例子來說，這包括在對罐子進行CIP自動清洗前，進行一些簡單的墊圈/配件拆除，進行手動清潔；或是放入自動COP系統進行清潔前，將泵或過濾器外殼拆下。再以另一個極端例子來說，操作員在使用高壓噴淋裝置對一表面進行清潔或僅僅是開關容器內噴淋球供水閥門。半自動清潔就是全自動和全手動中間的一種清潔方式。
3、自動清潔
自動清潔通常不涉及人員介入（除了選擇清潔程序/開始或結束運行時）。清洗系統通?？蓪Σ煌逑葱谐踢M行編程。采用自動清潔方式可對自動清洗行程和參數（如時間、流速、壓力、清潔劑濃度、溫度）進行一致、穩健地監控。
使用自動清潔時重要的清潔參數包括：清潔劑體積、淋洗水體積、清洗和淋洗溶液的流速和溫度、清洗和淋洗的時間、溶液壓力、操作范圍、清潔劑濃度。自動清洗可能仍需要進行部件拆卸，以達到完全清洗的目的，或將專用部件分開清洗。
在自動清潔系統，清洗程序可以由繼電器邏輯控制器、計算機或可編程控制器(PLC)來控制。這些控制系統是整個清潔工藝中的關鍵部份。它們控制了清洗行程、清潔劑的加入、溫度、時間和其他關鍵的清潔參數。
可通過控制界面、操作者終端界面(OIT) 來啟動/結束程序、監視不同清潔階段、改變程序次序?；诂F在的PLC和計算機界面比以往復雜，培訓和驗證對清潔的一致性是很重要的?？刂葡到y的驗證是自動清潔程序成功的關鍵。
污物評價與分類Soil Evaluation and Categorization
1、污物分類
生產藥品時接觸工藝設備表面的物料有很多，它們包括生產物、降解物、工藝助劑、溶劑、清潔劑。設計清潔過程和進行清潔驗證時需要考慮這些不同的潛在污物。在清潔工藝開發和驗證過程中，可通過將污物分類并選擇有代表性的污物進行測試和追溯，以簡化工作。
在生產線中選擇具代表性的污物需要基于污物的理化性質類似性。多數情況下，可將分組合并，進一步降低工藝開發使用的代表性污物數量。
2、污物的去除
殘留物可由物理和/或化學方法移除。物理方法可采用高壓噴淋，高流速的水流、手動擦洗、真空吸塵等將污物從設備上去除。使用物理方法時需考慮污物的溶解性、數量、及其在設備表面的粘附程度。
化學清洗機制包括溶解、乳化、濕潤、螯合、分散、水解、氧化作用?？筛鶕鍧崉┤コに囄畚锬芰x擇清潔劑，清潔劑可通過一種或多種清洗機制發揮作用。在某些情況下，為了利用不同的化學清洗機制，可使用多種清洗步驟。例如，在使用堿性溶液來進行溶解和乳化后，可使用次氯酸鈉溶液來氧化蛋白質污物。可。必須記住，使用愈強烈的清潔劑（如高濃度次氯酸鈉溶液），對設備的侵蝕可能愈嚴重。在清潔工藝開發時，便應該選擇正確的清潔劑。
可清潔性亦會受以下因素影響：設備表面幾何結構、污物類型和污染程度。當使用以上其中一種清潔機制清洗殘留物時，將殘留物帶離設備表面的難易度，決定了該污物的可清潔性。選擇清潔劑和清潔條件時，應考慮污物對特定清潔機制的反應。表面的污物可以通過范德華引力、靜電作用、或其他力組合而成。污物附著在設備表面的時間同樣會影響清洗的難易度。新鮮的污物通常會比干了的污物更易清洗。在設計清潔程序模擬“生產后保持時間”時，必須考慮將設備弄臟至清潔設備的間隔時間，在某些情況下，間隔時間的增加對清洗的難易度沒有影響，如果情況的確如此，方案中可采用任何“生產后保持時間”，但必須有書面理由。
大量污物可能會使清潔變得困難，它們可能會使清潔劑飽和，或者耗盡表面活性劑或清潔劑的其他組分（如氧化劑或乳化劑）。這可能影響最低清潔溶液體積，因此當預料有大量污物時，在開發清潔程序時便應予以考慮。
設備相關考慮Equipment Considerations
在開發清潔程序時亦應考慮生產過程中設備的用法。了解設備在生產線中的作用是很重要的。在開發產品時建立的設備設計特性，通常取決于它的功能和工藝要求。鑒于目前對于清潔驗證的重視程度，設備的“可清潔性”應作為設計生產設備時重要標準之一。設備應為自排水式、盡量減少復雜部件。建議采用衛生設計原則，例如應有適當的表面加工、無裂縫、死角，具有合適的材質。
清潔用設備的設計應確保充分清洗所有生產設備待清潔表面，并且不會帶來潛在污染。在水槽和密閉管系統中，清潔溶液必須足夠用于清洗管路的所有內表面。使用噴淋裝置時，應確保設備表面與噴灑液接觸。應關注有些位置可能會被導管、混合擋板、攪拌槳葉、攪拌軸?？赏ㄟ^計算機模擬進行噴淋模型的設計，但應使用稀釋的核黃素溶液進行噴淋覆蓋測試。
1、專用 / 非專用生產設備
專用設備僅用于生產一個產品，或單一產品線（即擁有相同API的產品）。對于這些設備，對產品間交叉污染的憂慮顯著地減少。但是，必須要考慮清潔劑殘留、降解物、微生物負載、內毒素。
當一個設備用于生產不同處方的產品（即非專用設備），清潔工藝的重點是避免API在產品間轉移。對于非專用設備，在開發清潔程序時，應考慮是否對于每種產品使用不同的清潔程序，還是對所有產品（或一組類別的產品）使用一種清潔程序。
有些產品（例如β-內酰胺類藥物）可能需要獨立生產區域。對其他可能高危險性的產品（例如致突變的活性成分），應進行風險分析來決定是否需要獨立的廠房。對于有些產品，設備的專用不一定基于患者風險，而是基于業務考慮。
2、非產品接觸部位 / 產品接觸部位
清潔驗證集中于產品直接接觸的部位。但是，清潔驗證計劃中也可以包括非產品接觸部位（鄰近產品暴露的非產品接觸表面）。其中一個非產品接觸的例子是清潔驗證通常包括用于凍干機擱板。其他非產品接觸部位包括地面和墻身，它們也有清潔程序，但一般風險較低，而且按照GMP要求進行控制，亦不在清潔驗證計劃的范圍內。但是，地面和墻身的清潔可以作為整個交叉污染控制計劃的一部分，尤其是對于一些高危險性活性成分來說。
3、低風險-高風險區域
風險是由危害的識別、危害的可檢測性以及危害對產品質量和患者安全的影響所決定的。有些位置可能會使單劑量藥物受到殘留嚴重污染的，例如灌裝針頭和壓片機沖頭，都屬于高風險區域。一些難清洗的位置的風險也較高，例如接口、排水口、擋板、攪拌葉的底部等。這些高風險位置可能需要特別拆卸和清洗，和或重點檢查。對于其他較易清洗，并將殘留物均勻地帶到下批產品的位置，一般認為其風險較低。
“主要”和“次要”設備的區分不是決定性的。GMP（6）提及了“主要”設備，除了定義為器具的設備，GMP沒有涉及到“次要”設備。主要和次要的稱謂一般不反映清潔方面的挑戰，也沒有確定清潔過程中設備表面具有低風險還是高風險。對于多產品共用設備，與產品直接接觸的主要和次要設備均需進行清潔效果確認或驗證。
4、材質
影響“可清潔性”的因素包括表面的類別和表面處理。最常見的表面為玻璃和不銹鋼，但有些表面可能含有其他金屬和一些塑料、橡膠。表面處理同樣會影響污物的去除。粗糙的表面為污物提供了更大接觸表面，同時亦可能有裂縫和裂紋，使得清潔劑難易滲入。工藝設備的不銹鋼內部表面應調整為光滑的和/或對粗糙表面進行拋光。在設計清潔驗證計劃時應仔細考慮到設備材質。
多孔性物質可能需要特別的清潔程序。如過濾器待和膜過濾器等物品通常為一特定產品專用。
操作相關考慮Operational Considerations
階段性生產、設備的使用和設備的復雜程度等操作問題將影響清潔驗證計劃的設計。
階段性生產是指連續地生產多批同一產品。應考慮批間是否需要清潔，以及清潔的程度。根據產品要求，批間可能不需要清潔，或是只需要一定程度的清潔。如果批間的清潔是簡單地用吸塵機（對于固體產品）或用溶劑/水來沖洗（對于液體制劑），這種清潔一般稱為“小清潔”或“中間過程清潔”。這種清潔程序是不需要單獨驗證的。可是，要考慮這種“小清潔”或“中間過程清潔”是否會影響其后“大清潔”（在階段性生產結束進行的清潔，用于切換生產另一產品或連續生產另一產品）的效果。
如果只對“大清潔”進行驗證，還應考慮可連續生產的批數／可連續生產的時間。例如，有些殘留在設備表面的有效成份可能會因為遇熱和光照而隨著時間降解，這時制定可連續生產的時間便變得很關鍵。再者，重復地生產同一種產品，而沒有使用經驗證的方法進行批間清潔，可能會使物料滲入某些部位，而這對于僅生產一批產品則不是問題。
清潔劑的選擇Cleaning Agent Selection
清潔劑應根據科學原理來選擇。選擇時應根據它們去除產品殘留的能力、與設備的兼容性、清潔劑本身是否容易移除、低毒性。溶劑、配方洗滌劑和日用化學品應可用于清潔工藝和藥品。水或有機溶劑可以單獨作為清潔劑，尤其對易溶解的污物。
在設計清潔工藝時，應重點審核并記錄所有使用到的清潔劑的相關信息。對于已確定使用的清潔劑，應對照供貨商所提供產品規格書和使用說明，包括物料安全數據表，進行檢查。在評估清潔工藝之前，至少應獲得這些清潔劑的相關文件。當使用新的清潔劑或將清潔劑用于新的工藝時，必須了解清潔劑中所有成份，包括每個成份的含量百分比。這使得清潔劑的配方可以保持一致性，同時有利于在進行清潔劑殘留檢測時選取指標組分。
清潔劑和清潔劑供貨商應經過確認，正如對原材料和原材料供貨商進行確認一樣。清潔劑供應商應有變更控制系統管理清潔劑處方變更，并應將重大變更告知用戶。
在開發清洗程序時，應研究清潔劑的用量、濃度、加入的方式。清潔劑儲存的方式、有效期、存量控制和變更控制，均有助于建立并維持一個可重現的工藝。
用于制備清潔劑和淋洗設備的水應符合適當標準（7）。一般來說，最終淋洗水應與工藝用水級別一致，例如注射劑要使用注射用水(WFI)，口服制劑則使用純化水。
產品相關考慮Product Considerations
在建立特定產品的清潔程序時應考慮產品的物理和化學性質。一些特性例如活性成分和輔料的溶解度、濃度、物理性質，可能出現的降解物、清潔劑效果都是建立合適清潔方法的重要因素。產品與其接觸表面之間的相互作用也是很關鍵的。
1、產品風險的考慮
設備的清潔與從表面待去除的物料類型是緊密相關。產品配方（包括原料藥、輔料、配方助劑）、不同階段中間產品的性質，都應予以考慮。
對于高危險性活性成分（例如高致敏感、細胞毒素、致突變性的藥物），殘留的限度更嚴格，因此需要設計一個可靠的清潔程序。如果經過適當風險分析和清潔驗證，這些高危險性藥品可以在非專用的設備上生產。有些藥廠會直接使用專用廠房和/或設備生產這些高危險性產品，縱使法規沒有如此要求。對于這種高危險性藥品，另一種方法是可以在清潔過程中加入一個去活性或降解的工序，使殘留物不再具有高危險性。另外，降解物的任何異常危害（不論是預期或非預期的降解產物）都應該加以考慮。
產品的給藥途徑也會影響殘留的可接受限度、并因此影響清潔工藝的特性。一般來說，注射劑、眼用劑、部分吸入劑這種會直接進入患者循環系統的藥物，如果發生交叉污染將會更需要關注。
另一個需要考慮的風險因素是對待清潔產品信息的數量和程度，舉例來說，一個已在市場上銷售的產品，應該會比仍然處于臨床試驗階段的產品，有更多相關信息。對于一些早期臨床生產階段的產品，可采用清潔效果確認的方法。采用該方法，清潔工藝的設計更有保障，使清潔后的殘留水平遠低于可接受限度。
