特殊注射劑通常為改良型藥物，通過對劑型、處方、工藝等進行優化設計解決藥物的先天不足，以降低藥物不良反應、提高療效、提升患者順應性等，具有較高的臨床價值。特殊注射劑通常具有復雜的處方或采用特殊的制備工藝，具有較高的技術壁壘，在競爭日益激烈的仿制藥市場中具有較大的優勢。本文參考國內外指導原則，結合特殊注射劑的制劑特點，簡要探討化學藥品特殊注射劑仿制藥開發過程中藥學研究需要關注的內容和技術要求。
隨著我國藥物研發水平的迅速提升、化學仿制藥一致性評價和國家藥品集中帶量采購工作的推進和深入，在競爭日益激烈的仿制藥市場中，復雜仿制藥已成為諸多企業瞄準的目標。根據美國FDA的指導原則，復雜仿制藥通常包括以下產品[1]：復雜的活性成分(如肽、聚合物、活性藥物成分的復雜混合物、天然來源成分)、復雜制劑(如脂質體、膠體)、復雜的給藥途徑(如配制成混懸液、乳劑或凝膠劑的局部作用藥物，皮膚病用藥，復雜的眼科產品以及耳用劑型)、復雜劑型(如經皮給藥劑型、定量吸入制劑、緩釋注射劑)、復雜的藥械組合產品(如自動注射器、定量吸入器)等，以及其他可受益于早期科學參與、存在批準途徑或替代方法的復雜性或不確定性的產品。我國目前沒有對于復雜仿制藥的定義和范圍，僅在化學仿制藥質量和療效一致性評價工作中，為與普通注射劑區分提出了特殊注射劑的概念[2]：與普通注射劑相比，特殊注射劑的質量及其活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大，可能進一步影響制劑在體內的安全性和有效性，例如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等。可見我國提出的特殊注射劑為美國FDA所述的復雜制劑或復雜劑型。
特殊注射劑通常為改良型藥物，通過對劑型、處方、工藝等進行優化設計解決藥物的先天不足，以達到降低藥物不良反應、提高療效、提升患者順應性等目的，具有較高的臨床價值和市場效益。例如：1995年批準上市的第一個脂質體抗癌藥物—鹽酸多柔比星脂質體注射液，商品名Doxil®/Caelyx®，它采用硫酸銨梯度法將鹽酸多柔比星包裹于PEG化脂質體內形成的特殊注射劑，相比普通的多柔比星注射液，抗腫瘤作用增加、藥物半衰期延長、心臟毒性降低。由Celgene公司研發的注射用紫杉醇(白蛋白結合型)，商品名Abraxane®，則是以人血白蛋白為載體采用納米分散技術制備的納米微粒制劑，相比以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑的普通注射劑，過敏反應的發生率顯著降低、輸液時間縮短、耐受性明顯提升。
無論是前期產品開發還是商業化生產過程控制和質量保證，特殊注射劑都有著較高的技術壁壘，能夠成功上市的品種并不多。目前國內已批準上市的特殊注射劑主要有脂質體、微球、膠束、油溶液、包合物等，而且每個品種藥品上市持有人數量均較少，甚至多個產品無仿制藥上市，存在原研藥壟斷及尚未滿足的臨床需求，詳見表1。
由于特殊注射劑通常具有相對復雜的處方或采用特殊的制備工藝，每個產品都具有特殊的性能和特點，藥學研究方面需要結合制劑特性個性化地考慮研究和開發方案，進而確定不同于普通注射劑的關鍵質量控制策略。在化學藥品特殊注射劑仿制藥研發的整體思路方面，藥學研究是基礎，若僅通過藥學研究不能充分確保與參比制劑質量和療效的一致性，則可能需要進一步的非臨床和/或臨床研究。若藥學研究結果提示仿制藥與參比制劑不一致，可能需要對仿制藥的處方工藝進一步優化后重新開展后續非臨床和/或臨床研究[2]。本文即以特殊注射劑為例簡要介紹化學藥品復雜仿制藥藥學研究的一般要求。
需要指出的是，部分特殊注射劑要真正做到與參比制劑做到質量和療效一致存在極大挑戰，比如醋酸亮丙瑞林緩釋微球，在有些情況下企業或許會考慮突破仿制藥的研發思路按改良型新藥進行開發，此類情形不在本文討論范圍之內。
1、參比制劑選擇
參比制劑是指經國家藥品監管部門評估確認的仿制藥研制使用的對照藥品。仿制藥應具有與參比制劑相同的活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量，并證明質量和療效與參比制劑一致[3]，臨床上可替代參比制劑發揮相同的臨床作用。因此，選擇參比制劑是仿制藥研發的開始，參比制劑選擇是否正確決定仿制藥的成敗。
參比制劑的遴選與公布由國家藥品監管部門負責，隨著我國參比制劑遴選工作的日益成熟，國家藥監局在原國家食品藥品監督管理總局《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》(2016年第99號)的基礎上，優化工作程序，于2019年和2020年相繼發布了《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》和《化學仿制藥參比制劑遴選申請資料要求》，以進一步提高參比制劑遴選工作的質量和效率[4-5]。截至2022年9月，國家藥品監督管理局已正式發布60批參比制劑，包括脂質體、微球、包合物等多種特殊注射劑。
2、處方研究
根據國內外監管機構的技術要求，注射劑仿制藥的處方組成通常應與參比制劑相同，即輔料種類和用量通常應與參比制劑相同，輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%~105%[2，6]。特殊注射劑仿制藥也應滿足上述要求，同時還應關注影響制劑關鍵質量屬性和/或體內行為的輔料(如載體材料、藥物釋放調節劑)的研究與控制。例如：注射用紫杉醇(白蛋白結合型)參比制劑說明書中明確每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白約900mg，紫杉醇是藥物活性成分，人血白蛋白起分散、穩定和運載主藥作用。關鍵輔料人血白蛋白所引入的穩定劑同樣對制劑中白蛋白起到穩定作用，由于不同來源的人血白蛋白使用的穩定劑(辛酸鈉、乙酰色氨酸等)可能存在差異(種類及用量)，因此需要關注不同來源的人血白蛋白對制劑質量的影響[7]。又如，由阿斯利康公司研發的緩釋產品氟維司群注射液，商品名Faslodex®，經肌肉注射后在局部形成藥物貯庫，緩慢吸收，發揮長效作用，終末半衰期約為50d。該產品處方中非活性成分蓖麻油作為共溶劑的同時，也是釋放調節劑[8]。蓖麻油是由多種脂肪酸組成的植物來源脂肪油，其主要成分包括蓖麻油酸、亞油酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、亞麻酸、二十碳烯酸以及其他脂肪酸等[9]。根據氟維司群注射液的釋藥機理，溶解于油溶液中的藥物隨著局部組織的油水平衡而吸收，蓖麻油中脂肪酸的組成也將影響藥物在體內的擴散和吸收。因此，如果要基于與參比制劑處方相同而豁免仿制藥的人體內生物等效性試驗，則需要進行充分的研究來證明仿制藥所采用的蓖麻油與參比制劑所用蓖麻油的脂肪酸組成一致[10-11]。
3、生產工藝開發
對于復雜工藝的特殊注射液，特別是使用載體材料制備的脂質體、膠束、微球等，需根據參比制劑工藝原理、劑型特點、給藥途徑等考慮生產工藝的技術要求[12]。例如：多柔比星脂質體可以通過不同原理的方法制備，相應形成脂質體的尺寸、形態、釋藥機理等各不相同，進而影響藥物的安全性和有效性。我國已批準上市的鹽酸多柔比星脂質體注射液的參比制劑采用硫酸銨梯度法制備，主要步驟包括：①空白脂質體的制備。②硫酸銨梯度的形成。③活性藥物的裝載[13]。活性藥物的裝載是多柔比星在脂質體內外相的硫酸銨濃度梯度驅動下擴散到空白脂質體內完成的[14-15]。為保障質量和療效的一致性，仿制藥需采用與參比制劑相同原理的生產工藝，并通過工藝研究確定內水相溶液、脂相溶液、透析液、藥物溶液等過程配制溶液的處方組成，確定油水兩相混合溫度和流速，高壓擠出次數、溫度和壓力，透析倍數、載藥溫度和時間、除菌過濾壓力和溫度等關鍵步驟的工藝參數；并且空白脂質體和載藥脂質體均應作為關鍵中間產品，控制粒度和粒度分布、載藥量等。又如Celgene公司研發的注射用紫杉醇(白蛋白結合型)采用乳化-溶劑蒸發工藝制備[16]，由于構建人血白蛋白二硫鍵的方法較多，如有機溶劑、離子強度、pH、高剪切力等[17]，仿制藥可能采用不同于參比制劑的工藝。考慮制備工藝對產品質量與療效差異的潛在影響，因此在仿制藥開發時需分析其工藝與參比制劑工藝的異同，提出合理支持依據。
由于復雜工藝的變更及批量放大可能影響特殊注射劑的質量和療效，根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》，特殊劑型制劑生產批量的變更屬于重大變更[18]，因此對于復雜工藝生產的特殊注射劑，注冊批生產規模應與擬定商業化生產規模一致[19]。
4、質量研究與控制
仿制藥的質量研究應根據產品特性和相關指導原則科學設計試驗，證明仿制藥與參比制劑的質量一致性。原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質量對比考察數據[2]。特殊注射劑的考察指標除了普通注射劑關鍵質量屬性外，還應提出與其特性相關的質量控制研究項，以及在藥物生產、臨床使用、穩定性保障等環節應關注的質量控制指標[12]。例如：微粒制劑集中于粒子屬性的對比研究：粒子形態、粒度和粒度分布、表面性質(電位、比表面積、包衣及厚度、配體及密度等)、包封率和包封藥物狀態、藥物/載體摩爾比、載藥量、藥物釋放和泄漏等。粒度和粒度分布建議采用群體生物等效性分析方法證明與參比制劑等效[20]。通過采用環糊精包合方式增加活性成分溶解度的注射劑，建議考察環糊精的取代度和取代度分布，結合臨床使用方法考察仿制藥與參比制劑在不同pH介質中包合穩定常數和復溶后藥液的配伍穩定性，并關注仿制藥與參比制劑釋放動力學的相似性[21]。溶液型緩釋注射劑方面，以氟維司群注射液為例，還應關注可能影響給藥后所形成的藥液貯庫性質的因素，如藥液黏度對給藥后藥液貯庫擴散和總表面積的影響，給藥器械(如注射針頭的長度與內徑、注射器活塞的滑動性能、實際給藥體積等)對注射后貯庫位置的影響，仿制藥應與參比制劑一致，以避免影響活性成分在體內的擴散和吸收[11]。
5、穩定性研究
在常規藥物穩定性研究要求的基礎上，特殊注射劑應考察質量研究與控制中確定的影響制劑特性的關鍵質量屬性，結合藥物自身的特點建立符合要求的評價方法和指標。需要指出的是，應關注可能降解、聚集的非活性成分在貯藏、配制和臨床使用中的變化。例如：氟維司群注射液應考察油性溶劑降解情況，考察指標包括酸值、皂化值、過氧化值、碘值等[11]；由于人血白蛋白中單體、二聚體、寡聚體和多聚體等與紫杉醇的結合屬性不同，穩定性研究中也應對注射用紫杉醇(白蛋白結合型)中白蛋白的低聚物狀態進行表征[7，22]。
注射劑在臨床使用過程中，通常需要采用基礎輸液等溶解、稀釋后使用，特殊注射劑仿制藥的使用中穩定性研究應根據參比制劑說明書中明確的臨床用法用量進行試驗設計和模擬研究，考慮最高/低使用濃度、臨床使用溫度、最長使用時間(包括輸液時間)等，并與參比制劑在上述條件下進行對比研究。
6、結語
特殊注射劑具有較高的技術含量和臨床價值，其仿制藥是對市場有效的補充和調節，防止出現藥物短缺，減輕患者負擔。注射用紫杉醇(白蛋白結合型)自2018年首家仿制藥按照“臨床急需、市場短缺”納入優先審評批準上市，至今已有5家仿制藥獲批上市，曾經的萬元藥物在2022年集中采購單價已降至百余元。
特殊注射劑制劑特性復雜，產品開發和審評的關注點與要求需要具體品種個性化考慮。目前我國已發布《鹽酸多柔比星脂質體注射液仿制藥研究技術指導原則(試行)》、《注射用紫杉醇(白蛋白結合型)仿制藥研究技術指導原則(試行)》、《氟維司群注射液仿制藥研究技術指導原則(試行)》等個藥指南，以期更有效地促進仿制藥開發，加快仿制藥的批準上市和質量提升，以期更好地滿足臨床需求。
本文簡要探討了特殊注射劑仿制藥開發中藥學研究需要關注的內容和技術要求。藥品上市許可持有人對藥品質量在其整個生命周期內承擔主體責任，應充分調研所研發品種包括參比制劑的特點，基于科學的原則進行仿制藥的研發，以充分保障藥品的安全性、有效性和質量可控。
